רגע יציאתו של אברהם לדרך מהווה נקודת מפנה דרמטית, שבה הוא מפגין ציות מוחלט ואמונה יוקדת, ועוזב את עברו ואת משפחתו אל עבר עתיד לא ידוע.
הגישה המרכזית בקרב הפרשנים היא שהמילים וַיֵּלֶךְ אַבְרָם מבטאות זריזות עצומה. אברהם לא היסס, לא שאל שאלות, ולא המתין לארגן שיירה, למכור את נכסיו או להכין צידה לדרך, אלא יצא מיד עם הישמע הציווי האלוהי [אור החיים, העמק דבר, רד"ק, שפתי כהן, קאסוטו]. מעבר להליכה הפיזית, הייתה זו גם עזיבה מחשבתית ורוחנית של סביבתו הקודמת [מלבי"ם].
הפרשנים מדגישים כי אברהם הלך כַּאֲשֶׁר דִּבֶּר אֵלָיו ה', כלומר – לשם שמים ולקיום גזירת בוראו בלבד, ולא כדי לזכות בהבטחות ובשכר הגדול שהוצעו לו [אור החיים, מלבי"ם, חתם סופר, אלשיך, פרדס יוסף]. הבחנה זו נלמדת מן השימוש בפועל דִּבֶּר, המבטא ציווי מוחלט ונוקשה, לעומת הפועל "אמר" המבטא אמירה רכה ומבטיחה. אברהם נענה לצו עצמו ולא להבטחות הנלוות אליו, והוכיח את אמונתו כשיצא לדרך מבלי לדעת כלל מהו יעד נסיעתו [אור החיים, רש"ר הירש].
אל מסעו של אברהם מצטרף אחיינו: וַיֵּלֶךְ אִתּוֹ לוֹט. ניסוח זה חושף את ההבדל המהותי בין מניעיו של אברהם לאלו של לוט. בעוד אברהם פעל מתוך ציווי אלוהי, לוט הצטרף מיוזמתו האישית, פשוט משום שרצה להיצמד לאברהם ולא להיפרד ממנו [אור החיים, מלבי"ם, ביאור יש"ר, קאסוטו]. השימוש במילה אִתּוֹ (ולא "עמו") רומז על מעמדו הטפל והמשני של לוט, שהתלווה לאברהם כדי ללמוד ממעשיו, אך לא הגיע למדרגתו הרוחנית [מלבי"ם, הכתב והקבלה]. מאחר שאביו של לוט מת בצעירותו, הוא הפך לבן חסותו של אברהם והצטרף אליו באופן טבעי [חזקוני, ביאור שטיינזלץ].
ציון גילו של אברהם, בֶּן חָמֵשׁ שָׁנִים וְשִׁבְעִים שָׁנָה בְּצֵאתוֹ מֵחָרָן, אינו רק פרט כרונולוגי אלא נתון המעצים את גודל הניסיון שעמד בו. ראשית, היציאה למסע נדודים אל יעד לא ידוע קשה שבעתיים לאדם בגיל מבוגר, והדבר מדגיש את מסירותו [חתם סופר, רש"ר הירש, קאסוטו]. שנית, מתוך חישוב שנות חייו של תרח, מתברר כי בעת עזיבתו של אברהם, אביו היה עדיין בחיים. הכתוב מציין את גילו של אברהם כדי להראות שחרף אהבתו לאביו הזקן, הוא לא נתן לרגש המשפחתי לעכב אותו מקיום מצוות ה' [רד"ק, פענח רזא, ביאור יש"ר, בכור שור, חזקוני].
ישנם פרשנים המצביעים על כך שמבחינה כרונולוגית, אברהם יצא מחרן פעמיים. הוא יצא לראשונה בגיל שבעים, אז חווה את ברית בין הבתרים ואת מלחמת המלכים, ולאחר מכן חזר לחרן לחמש שנים. הפסוק הנוכחי מתאר את יציאתו השנייה והסופית בגיל שבעים וחמש [הטור הארוך, דעת זקנים, חזקוני]. מנגד, יש המציעים פירוש רעיוני לגילו: השנים שבהן חי אברהם בטרם הכיר את האמונה האמיתית והגיע לשלמות רוחנית אינן נספרות כשנות חיים של ממש. רק משעה שיצא מחרן והשלים את ייעודו, נחשב לו הדבר כאילו חי באמת את אותן שבעים וחמש שנים [מלבי"ם].