הקריאה האלוהית לאברהם מהווה את נקודת המפנה שבה מתחיל העם היהודי את דרכו. בניגוד להתגלויות אחרות, הכתוב פותח במילים וַיֹּאמֶר ה' אֶל אַבְרָם ולא "וירא" (התגלה). כמה מן הפרשנים [אור החיים, כלי יקר, אלשיך] מסבירים כי מחוץ לארץ ישראל אין השכינה והנבואה שורות בשלמותן, ולכן אברהם רק שמע קול, ורק לאחר שיתנתק מעברו וייכנס לארץ יזכה להתגלות מלאה. באשר לתזמון הציווי, הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים [רמב"ן, רד"ק, ספורנו, שד"ל, חזקוני] גורסת כי הציווי ניתן עוד כשאברהם היה באור כשדים, והוא זה שיזם את העזיבה בעקבות ציווי ה', כאשר אביו תרח רק נלווה אליו עד חרן. מנגד, יש הסבורים [אבן עזרא, רד"ק בפירוש נוסף] כי הדיבור נאמר לאברהם בעודו בחרן, לאחר שמשפחתו כבר השתקעה שם.
הצירוף לֶךְ לְךָ עורר דיון רחב במקורות. מצד אחד, פרשנים רבים [רמב"ן, רד"ק, שד"ל, מזרחי] רואים בכך ביטוי שגור בשפה המקראית שמשמעותו היא פשוט התקדמות או הליכה עצמאית. מנגד, הגישה המדרשית [רש"י, ברטנורא, גור אריה] דורשת זאת כהבטחה: "להנאתך ולטובתך". כלומר, אף על פי שהעקירה ממקומו נראית קשה, היא נועדה להיטיב עמו, לזכות אותו בבנים ולפרסם את טבעו וגדולתו בעולם. רובד עמוק יותר [כלי יקר, מלבי"ם, רש"ר הירש, אלשיך] מפרש את המילים כפשוטן: "לך אל עצמך". הציווי הוא להתבודד, להתנתק מההשפעות החיצוניות הרעות של החברה האלילית, ולשוב אל השורש הרוחני והפנימי שלו.
סדר הפרידה בפסוק, מֵאַרְצְךָ וּמִמּוֹלַדְתְּךָ וּמִבֵּית אָבִיךָ, נראה הפוך מההיגיון הגיאוגרפי, שכן אדם עוזב קודם את ביתו, אחר כך את משפחתו, ולבסוף את ארצו. הפרשנים מציעים לכך שני הסברים עיקריים. מבחינת הקושי הרגשי [רד"ק, אור החיים, הטור הארוך], הכתוב מסדר את הפרידות מהקלה אל הקשה ביותר. קשה לאדם לעזוב את ארצו, אך קשה יותר לעזוב את מוֹלַדְתְּךָ (שמשמעותה משפחתו המורחבת וקרוביו), והקשה מכול הוא לעקור מבֵּית אָבִיךָ. הגישה השנייה [כלי יקר, מלבי"ם, העמק דבר, הכתב והקבלה] מסבירה שהפסוק אינו מתאר התרחקות פיזית אלא תהליך פסיכולוגי של ניתוק תודעתי. קל יחסית לשכוח את מנהגי הארץ, קשה יותר להשכיח מהלב את השפעת המשפחה, והמשימה המורכבת ביותר היא לעקור את ההרגלים, המידות ופחיתות הדעות שהוטמעו באדם בבית אביו.
הפסוק נחתם ביעד הלוט בערפל: אֶל הָאָרֶץ אֲשֶׁר אַרְאֶךָּ. הפרשנים מסכימים כי הסתרת היעד נועדה להעצים את הניסיון. אילו היה ה' אומר לו מראש לאן הולכים או שמדובר בארץ טובה, ההליכה הייתה קלה יותר [רד"ק, ביאור יש"ר]. חוסר הידיעה דורש מאברהם מסירות מוחלטת ואמונה, ועל ידי כך מגדיל את שכרו [רש"י, רס"ג, קאסוטו]. בנוסף, יש המסבירים [כלי יקר, אלשיך, מלבי"ם] כי אברהם טרם היה ראוי רוחנית להכיר את קדושת הארץ. רק לאחר שיתנתק מטומאת עברו וייכנס לארץ, תשרה עליו רוח הקודש והוא יבין את מהות המקום. דעה משלימה [ספורנו, העמק דבר, רלב"ג] מציעה שאברהם אכן ידע שעליו ללכת לכיוון כללי של ארץ כנען, אך ההבטחה הייתה שה' יראה לו את המקום המדויק בתוך הארץ שבו תשרה השכינה ושבו עליו לקבוע את מושבו.