עונשו של קין מורכב משני חלקים הפוגעים בבסיס קיומו וזהותו. תחילה, ניחתת עליו הקללה החקלאית: כִּי תַעֲבֹד אֶת הָאֲדָמָה לֹא תֹסֵף תֵּת כֹּחָהּ לָךְ. הפרשנים מציינים כי האדמה כבר קוללה בעטיו של אדם הראשון, אך כעת נוספה לה קללה אישית וחמורה יותר עבור קין [רד"ק, קאסוטו]. קין, שעבודת האדמה הייתה גאוותו, מומחיותו ועיקר עיסוקו, מנותק כעת ממקור פרנסתו [העמק דבר, ביאור יש"ר, רש"ר הירש].
עונש זה מבוסס על עקרון של מידה כנגד מידה: כשם שקין הכחיש את מעשיו ואמר "לא ידעתי", כך האדמה תכחיש ותמנע ממנו את פריה [אדרת אליהו]. האדמה שפצתה את פיה לקבל את דם אחיו, תדרוש כעת עבודה רבה וזיבול, אך תחדל מלהיות מקור של חיים עבורו [מלבי"ם, קונטרס חיבה יתירה, קאסוטו, שטיינזלץ]. יש המפרשים כי הקללה ספציפית לקין – האדמה לא תיתן את כוחה לו בלבד, אך כן תניב עבור אחרים [רד"ק]. מבחינה רעיונית, קין מסמל את רדיפת הקניינים והחומרנות בעולם הזה תוך התעלמות מהצד הרוחני, ולכן עונשו פוגע בדיוק ביציבות החומרית שאותה חיפש [רבנו בחיי, חומש קה"ת]. החטא קרע את הקשר הטבעי שבין האדם לאדמה [רש"ר הירש].
החלק השני של העונש הוא הגירוש: נָע וָנָד. מילים אלו מבטאות יחד את היפוכה המוחלט של המנוחה [ביאור יש"ר]. הפרשנים נחלקו בהגדרת המושגים: דעה אחת מסבירה כי נָע מתאר חרדה ותנועה של הגוף במקומו, בעוד נָד מתאר נדידה, טלטול ממקום למקום והתרחקות מחברת בני אדם [מחוקקי יהודה, אדרת אליהו, רש"ר הירש]. דעה אחרת הופכת את ההסבר: נָע הוא המטלטל ממקום למקום, ואילו נָד הוא מי שגופו מזדעזע ללא הרף כשיכור [רד"ק, מחוקקי יהודה]. אבן עזרא מדגיש כי שתי המילים קרובות במשמעותן ועוסקות בנדודים, ודוחה את הפירוש הקושר את המילה לקינה ואבל [אבן עזרא, מחוקקי יהודה]. כך או כך, המשמעות המעשית היא שלילת הרשות לדור בקביעות במקום אחד [רש"י, משכיל לדוד]. אין מדובר בחייו השגרתיים של רועה נווד, אלא במצב של אדם תלוש, דחוי וחסר מנוח שאינו מוצא מקום בעולם [קאסוטו, שטיינזלץ].
מתעוררת מחלוקת מעניינת באשר לקשר בין שני חלקי הפסוק: האם הנדודים הם תוצאה טבעית של קללת האדמה? חלק מן המפרשים טוענים כי הנדודים נובעים מכך שהאדמה תפסיק להניב לאחר מספר יבולים, וקין ייאלץ לנדוד ממקום למקום בתקווה למצוא חלקה פורייה יותר [רד"ק, בכור שור, קונטרס חיבה יתירה]. לעומתם, אחרים סבורים כי הנדודים אינם תוצאה עקיפה של הרעב, אלא גזרת גלות עצמאית ונפרדת מאת ה', שכן קין לא היה גולה מעצמו רק בשל חוסר יבול [מזרחי, גור אריה].
נשאלת השאלה: מדוע נגזרה על קין גלות ולא עונש מוות כדין רוצח? הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שקין נדון כרוצח בשגגה שעונשו גלות, שכן מעולם לא ראה אדם מת, לא ידע שמהלומתו תהרוג, ולא היה לו ממי ללמוד את חומרת המעשה [רד"ק, העמק דבר, רבנו בחיי, ביאור יש"ר, קאסוטו]. בנוסף, עונש מוות לא היה משיג את מטרת ההרתעה, שכן טרם קמה חברה בעולם שיכולה ללמוד מכך. אדרבה, השארתו של קין בחיים כנווד מיוסר נועדה לשמש אות אזהרה חי לדורות הבאים, וכן למנוע את הכחדת האנושות כולה ולחסוך צער נוסף מאדם וחוה [רד"ק, קאסוטו].
לבסוף, יש המציינים כי בעקבות תהליך התשובה של קין, הוקל עונשו והוסר ממנו החלק של נָע. לכן, בהמשך הסיפור נכתב כי הוא ישב ב"ארץ נוד" בלבד. עם זאת, העובדה שקין בנה עיר לאחר מכן, מעידה על כך שייתכן ולא קיבל על עצמו את גזרת הנדודים במלואה, וניסה למצוא לעצמו קביעות בניגוד לקללה [רד"ק, מחוקקי יהודה, ברכת אשר].