לאחר הרצח הראשון בהיסטוריה ושמיעת גזר הדין האלוהי, ניצב האדם מול בוראו. תגובתו של הרוצח חושפת את המורכבות העמוקה של ההתמודדות האנושית עם אשמה, חרטה ואימת העונש.
הגישה המרכזית בקרב פרשנים רבים [אבן עזרא, רד"ק, שד"ל, רלב"ג ואחרים] היא שקריאתו של קין מתמקדת בתוצאות מעשיו. לשיטתם, המילה עֲוֹנִי אינה מתייחסת לעצם החטא, אלא לעונש שנגזר עליו בעקבותיו, והמילה מִנְּשֹׂא משמעותה לשאת ולסבול. לפיכך, קין זועק מתוך שבר אישי: העונש שהטלת עליי כבד מכדי שאוכל לשאת אותו.
מנגד, פרשנים אחרים [רמב"ן, רב סעדיה גאון, קאסוטו] מבינים את הפסוק כווידוי כן ואמיתי. לגישתם, המשמעות היא "חטאי גדול מכדי לסלוח". קין מכיר בגודל זדונו, מקבל עליו את הדין, ומביע חרטה עמוקה. רב סעדיה גאון אף מוצא במילותיו של קין את יסודות התשובה: הכרה בחטא, חרטה גדולה, ובקשת מחילה נרגשת.
גישת ביניים פסיכולוגית [ספורנו, רש"ר הירש, מלבי"ם] מציגה את קין כמי ששרוי בייאוש מוחלט. הוא מבין שאין לו תקווה לכפרה, משום שתשובתו נובעת מאימת העונש ולא מחרטה טהורה. קין קולט לפתע שברצח אחיו הוא למעשה החריב את עולמו שלו, ניתק את הקשר שלו לאדמה, לה' ולחברה האנושית, והביא על עצמו סבל בלתי נתפס. הוא מבין כעת שהייסורים הם פועל יוצא של מעשיו שלו [אדרת אליהו].
זווית שונה לחלוטין מפרשת את דברי קין לא כקביעה עובדתית, אלא כתמיהה רטורית כלפי שמיים [רש"י, מזרחי, צרור המור]. לפי קו מחשבה זה, קין מטיח כלפי הבורא: "אתה טוען עליונים ותחתונים, ועווני אי אפשר לטעון?". כלומר, האם האל שמקיים את היקום כולו אינו מסוגל לשאת ולהכיל חטא של אדם אחד? הפרשנים מסבירים שקין טוען כי מאחר שהאדם נברא עם יצר רע, בהכרח חייב להיות מנגנון של סליחה [שפתי חכמים], או שהוא מבקש שוויון בדין ומזכיר לאל שכשם שסלח לאביו אדם הראשון, כך ראוי שיסלח גם לו [הדר זקנים]. יש המנמקים את הטענה בכך שמעשה הרצח בסך הכל הפריד בין הנפש הרוחנית השייכת לעליונים לבין הגוף החומרי השייך לתחתונים, ועל כן קין תמה מדוע האל אינו יכול להכיל פירוד זה [משכיל לדוד].
מעבר לכאב על הגירוש עצמו, קריאתו של קין נובעת מהבנה מצמררת של השלכות הדין [העמק דבר, תולדות יצחק, הטור הארוך]. קין קולט שהעונש המפורש של נדודים טומן בחובו סכנת חיים מיידית. ברגע שהוסתרה ממנו ההשגחה האלוהית, הוא נותר חשוף ופגיע לכל חיה או אדם שיבקשו את נפשו. זעקתו היא אפוא גם קובלנה על התוספת הנסתרת הזו לעונשו, ובקשה נואשת להגנה מינימלית בעולם שבו איבד לחלוטין את מקומו.