שירה זו היא הראשונה המופיעה במקרא, והיא בנויה בתבנית של תקבולת פיוטית קלאסית. מבעד למילים הקצרות משתקף נאום דרמטי של בעל לנשיו, אשר הרקע המדויק לו עורר דיון נרחב בקרב המפרשים.
הפתיחה הכפולה, עָדָה וְצִלָּה שְׁמַעַן קוֹלִי ולאחר מכן נְשֵׁי לֶמֶךְ הַאְזֵנָּה אִמְרָתִי, אינה רק אמצעי ספרותי כפול. יש בה פנייה הדרגתית שנועדה לרכך את השומעות ולעורר את קשבן [רב סעדיה גאון]. תחילה פונה אליהן למך בשמותיהן, ומדגיש כי ראוי שישמעו לו גם ללא קשר להיותן נשיו, ולאחר מכן הוא מזכיר את מעמדן כנשיו כדי לחזק את חובתן להאזין [העמק דבר]. השימוש בגוף שלישי, נְשֵׁי לֶמֶךְ במקום "נשיי", מבטא דרך של כבוד [תורה תמימה].
הרקע לפנייתו של למך שנוי במחלוקת, ומתחלק למספר גישות מרכזיות המפרשות את הנסיבות בביתו:
גישה אחת תולה את הדברים בסכסוך משפחתי. למך היה הראשון לשאת שתי נשים, והדבר הוביל לקנאה ולמריבות בלתי פוסקות ביניהן. קריאתו מבטאת תסכול עמוק על כך שחייו הפכו למלאי ייסורים ללא עוול בכפו [רד"ק, הטור הארוך, פענח רזא].
גישה שנייה רואה בדברים ניסיון פיוס. נשיו של למך סירבו ללדת ילדים, אם מחשש לגזרת המבול שעתיד לבוא, ואם משום שפחדו מהגזרה האלוהית לפיה זרעו של קין יושמד בדור השביעי, ולמך ובניו עמדו בסימן דור זה [אבן עזרא, חזקוני]. למך מנסה להרגיע את חששותיהן.
גישה שלישית [רמב"ן, רבנו בחיי] מסבירה כי הנשים נחרדו מכך שבנו של למך המציא את כלי המשחית והנשק, ופחדו שהמשפחה תיענש על הכנסת הרציחה לעולם.
במוקד השירה עומדת ההכרזה: כִּי אִישׁ הָרַגְתִּי לְפִצְעִי וְיֶלֶד לְחַבֻּרָתִי. הפרשנים מבחינים בין פֶּצַע, שהוא מכה מוציאת דם הנגרמת לרוב מנשק ומוזכרת בהקשר של איש בוגר, לבין חַבּוּרָה, שהיא מכה פנימית שאינה מדממת ונקשרת לילד [רד"ק, רש"י]. משמעות ההכרזה מתפרשת בכמה כיוונים מנוגדים:
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים רואה במשפט זה שאלה רטורית של חפות. למך טוען: "וכי הרגתי איש שנידונתי לשאת פצע כעונש?" הוא מסביר לנשיו שאמנם קין רצח במזיד ונענש, אך הוא עצמו נקי כפיים, ולכן ה' בוודאי יגן עליו ולא יאונה לו כל רע [רש"י, שד"ל, רב סעדיה גאון].
מנגד, יש הרואים בפסוק שיר התפארות של עריץ כוחני. לפי פירוש זה, הפועל הָרַגְתִּי משמעותו עתידית ("אהרוג"). למך מאיים ומתגאה כי יהרוג כל איש שיעז לפצוע אותו, ואפילו ילד שיעשה לו חבורה קלה. הוא בז לחוק ולמשפט, ומתגאה בכוחו ובעוצמתו [אבן עזרא, מלבי"ם]. יש המוסיפים כי ההתפארות היא על כך שדי בנגיעה קלה מצידו כדי להרוג לוחם צעיר [קאסוטו].
גישה שלישית נשענת על מסורת המדרש, ולפיה למך מתוודה על הריגה בשוגג. למך העיוור יצא לציד מודרך על ידי בנו, ובטעות ירה חץ בקין זקנו. מתוך צער הכה כף אל כף והרג בשוגג גם את בנו. כעת הוא מבקש את תנחומי נשיו שפרשו ממנו בעקבות האסון, וטוען כי מאחר שחטא בשוגג, מן הראוי שיזכה לרחמים מה' [רש"י, רד"ק, ביאור יש"ר].
לצד אלו, קיימות פרשנויות מוסריות עמוקות יותר. יש הרואים בדברי למך זעקה על השחתת הזרע; מאחר שאחת מנשיו שתתה סם עקרות כדי לשמור על יופייה, למך מכה על חטא ומכריז שמעשה זה של מניעת חיים שקול בעיניו כהריגת אִישׁ ויֶלֶד [הכתב והקבלה]. לחלופין, זוהי קינה נבואית של למך המבין כי התרבות האנושית שבניו מפתחים ללא אלוהים, מובילה לאובדן ואבדון - היא רוצחת את מורשת העבר ומכחידה את עתיד הדור הצעיר, ובכך פוצעת את האנושות כולה [רש"ר הירש].