הפעם הראשונה בתנ"ך שבה אדם מקבל קללה ישירה מאת ה' היא בעקבות רצח. בניגוד לאדם וחוה שחטאו, אך הקללה הופנתה כלפי הנחש והאדמה, כאן החוטא עצמו הופך לישות מקוללת וחסרת מנוחה [ביאור יש"ר, רש"ר הירש]. קללה זו מנתקת את הרוצח מההרמוניה של הבריאה ומבודדת אותו מן הטבע שעליו ניסה להשתלט.
המוקד המרכזי של העונש טמון במילים מִן הָאֲדָמָה. הפרשנים נחלקו בהבנת מהות היחס בין קין לאדמה בקללה זו. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהאדמה עצמה היא מקור הקללה והעונש. מכיוון שקין היה עובד אדמה, הקללה פוגעת בבסיס קיומו ואומנותו; הארץ תמנע ממנו את כוחה ופירותיה, ותהפוך אותו לאדם חסר שורשים [רמב"ן, אבן עזרא, ספורנו, רד"ק ועוד]. יש כאן עקרון של מידה כנגד מידה: האדמה שממנה עלתה צעקת דם הנרצח, היא זו שתנקום את נקמתו ותשמש ככלי להענשת הרוצח [שד"ל, מלבי"ם, קאסוטו].
מנגד, גישה פרשנית אחרת מבינה את המילה "מן" כהשוואה. כלומר, קין מקולל יותר ממה שכבר נתקללה האדמה בעקבות חטא אדם הראשון, משום שכעת האדמה הוסיפה לחטוא בכך ששיתפה פעולה עם מעשה הרצח [רש"י, חזקוני, גור אריה].
כיצד חטאה האדמה, ומה המשמעות של המילים אֲשֶׁר פָּצְתָה אֶת פִּיהָ? אין הכוונה בהכרח לפתיחה ניסית של פיר באדמה כפי שאירע מאוחר יותר במעשה קורח, אלא לקבלה ובליעה טבעית של נוזלים [אוהב גר]. עם זאת, עצם הבליעה הזו נתפסת כסיוע לפשע. קין השתמש באדמה כדי להעלים את הראיות ולכסות את הריגת אחיו, מתוך מחשבה שדמו הבלוע לא ייראה ולא יזעק. בתגובה לכך, האדמה ששימשה אותו להסתרת הפשע, לא תשמש אותו עוד לצרכי חייו [ספורנו, אדרת אליהו, לבוש האורה]. יש שרואים בכך מעשה כפוי, שבו האדמה נאלצה לקלוט את הדם בניגוד לרצונה [רש"ר הירש], ויש שמסבירים כי האדמה נהנית להשמין ולהזדבל מדם, ולכן קין מוגדר כמי ש"החניף" לאדמה בדם אחיו, וסופו שייפול בידה [העמק דבר].
המילים לָקַחַת אֶת דְּמֵי אָחִיךָ מִיָּדֶךָ מדגישות את הטרגדיה והעיוות שבמעשה. האדמה אכן קולטת אליה את האדם בסוף ימיו, אך היא אינה אמורה לקבל אותו מידו האלימה של אחיו [רש"ר הירש]. העונש הנגזר מכך הוא גלות ונדודים. קין, שרצה להרוג את אחיו כדי להישאר יורש יחידי השולט בכל הארץ ונהנה מטובה, נידון למציאות הפוכה לחלוטין: הוא לעולם לא ימצא בה מנוחה, ביטחון או ישיבת קבע, אלא ינוע ונד בחרדה מתמדת מפני פגעי הטבע והעולם [צרור המור, רס"ג].