המילים וּלְשֵׁת גַּם הוּא יֻלַּד בֵּן באות ללמד כי כפי שאדם הראשון הוליד בן בצלמו ובדמותו, כך גם שת זכה להעמיד תולדות כדמותו [רד"ק, מלבי"ם]. גישה נוספת רואה בכך הדגשה לגדלותו של שת: אף שהיה מופרש מענייני העולם הזה ושקוע בעבודת ה', גַּם הוּא לא נמנע מלעסוק ביישובו של עולם ובהעמדת תולדות [העמק דבר]. מנגד, יש הסבורים כי ההשוואה לאדם הראשון רומזת לכך שכשם שאדם הוליד את קין שחטא, כך גם בימי בנו של שת החלה האנושות לחטוא [אלשיך].
קריאת השם אֱנוֹשׁ משקפת תפיסה כפולה באשר למצבו של האדם. מצד אחד, השם נגזר מלשון חולשה, מחלה וכאב (כמו בביטוי "מכה אנושה"). שת, שהבין את עומק הנפילה שנגרמה בעטיו של חטא אדם הראשון, קרא לבנו בשם זה כדי להזכיר לאנושות את שפלותה, למען יהיו בני האדם ענווים ולא ילכו אחר יצרם [ביאור יש"ר, רש"ר הירש]. בימיו של אנוש אכן חלה הידרדרות במצב האנושות והטבע, והאדם איבד ממעלתו ומצלם אלוהים שבו [חזקוני, רא"ש, חומש קה"ת]. מאידך, יש המפרשים כי השם מצביע דווקא על אדם במעלה עליונה ושלמה [בכור שור, אם למקרא].
המשך הפסוק, אָז הוּחַל לִקְרֹא בְּשֵׁם ה', עומד במוקד של מחלוקת פרשנית ענפה, הנובעת ממשמעותה הכפולה של המילה הוּחַל – לשון התחלה או לשון חולין וחילול [ביאור שטיינזלץ].
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא כי מדובר בלשון חילול, המציינת את ראשיתה של העבודה הזרה בעולם. לפי תפיסה זו, בני דורו של אנוש לא כפרו במציאות ה', אלא טעו מתוך מחשבה שמעמדו של האל רם ונישא מכדי שהאדם השפל יפנה אליו ישירות. לכן, הם החלו לעבוד את כוכבי השמים והמזלות כמתווכים וכמשרתי האל [רד"ק, מלבי"ם, הכתב והקבלה, אדרת אליהו]. טעות זו הובילה לכך שלִקְרֹא בְּשֵׁם ה' הפך לאקט של ביזוי: הם החלו לכנות את הכוכבים, הפסילים ואף בני אדם (בשמות כמו מחויאל ומתושאל) בשמו של ה', מתוך אמונה שכך הם מכבדים את משרתיו [רש"י, מזרחי, גור אריה, רס"ג]. תהליך ניווני זה הלך והחמיר, עד שהאנושות שכחה את הבורא ושקעה בעבודת אלילים גמורה [חומש קה"ת].
לעומת גישה זו, פרשנים רבים מבינים את המילה הוּחַל כלשון התחלה חיובית. חלקם מסבירים כי לנוכח הצרות שנתחדשו בעולם, בני האדם הבינו לראשונה את הצורך להתפלל לה' באופן ממסודר בעת צרתם [רד"ק, שד"ל בשם רשב"ם, מחוקקי יהודה]. אחרים מפרשים זאת כתגובת נגד ישירה להתפשטות העבודה הזרה: כאשר רוב הדור החל לטעות, קמו צדיקי הדור והחלו לדרוש ברבים, להכריז על אמת ה' ולקרוא לאנשים לשוב לאמונה הטהורה [ספורנו, שד"ל, העמק דבר, ביאור יש"ר, רש"ר הירש]. יש אף שרואים בכך חזרה לקריאה בשם ה' מתוך תחושת קרבה ושמחה של מצווה, לאחר תקופת ההסתר והאבל על רצח הבל [קאסוטו].
גישה שלישית וייחודית מפרשת את המילה הוּחַל מלשון איחור, ביטול או תוחלת (כמו בפסוק "לא יחל דברו"). לפי פירוש זה, הכתוב מתאר מצב שלילי שבו הקריאה והתפילה בשם ה' פסקו ונתבטלו לחלוטין מן העולם [טור, הכתב והקבלה, חזקוני].