לאחר הגירוש והחורבן שהביא קין לעולם, הוא פונה כעת ליצירה, להמשכיות ולייסוד הציביליזציה האנושית. הכתוב מציין כי וַיֵּדַע קַיִן אֶת אִשְׁתּוֹ, כאשר רוב הפרשנים מסכימים כי מדובר באחותו התאומה שהייתה מיועדת לו מלידה [ביאור יש"ר, ר' סעדיה גאון, קאסוטו]. השימוש בפועל "וידע" מלמד כי למרות חטאו הקשה והריחוק מה', קין שמר על דרך ארץ, ייסד קשר אישות ראוי ולא נהג בהפקרות [העמק דבר]. הולדת הבן מהווה עבורו אקט של תשובה ותיקון – הבאת חיים חדשים לעולם במקום אלו שגדע, וניסיון להקים זרע שלא יהיה בודד בעולם [מלבי"ם, צרור המור, חומש קה"ת].
הבן הנולד נקרא חֲנוֹךְ, שם המבטא התחלה, חינוך וחנוכה. קין, שהבין את גודל חטאו, ביקש לחנך את בנו בדרך ישרה ולעבודת ה', ואף הפך את השם לתזכורת תמידית עבור עצמו להתרגל במעשים רצויים ולשלוט בטבעו הרע [העמק דבר, צרור המור, הכתב והקבלה, ביאור שטיינזלץ].
מיד לאחר מכן פונה קין לבנייה: וַיְהִי בֹּנֶה עִיר. בעוד שגישת מיעוט מציעה כי חנוך הבן הוא זה שבנה את העיר [קאסוטו], הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שקין הוא הבונה. הכתוב משתמש בלשון הווה מתמשך ("ויהי בונה") ולא בלשון עבר מוגמר ("ויבן"), עובדה שזכתה למספר הסברים מרתקים. הגישה הרווחת היא שהדבר נובע מקללת הנדודים שהוטלה עליו להיות "נע ונד". קין לא יכול היה להשלים את הבנייה; הוא היה אוסף חומרים, בונה מעט, נאלץ לנדוד, וחוזר לבנות שוב ושוב בטורח ובעמל מבלי לסיים את המלאכה לעולם [רמב"ן, הטור הארוך, רבנו בחיי, תולדות יצחק, ביאור שטיינזלץ]. מנגד, יש המפרשים זאת כביטוי פסיכולוגי-מוסרי לטבעו של רודף החומר: מי שאוהב את קנייני האדמה לעולם אינו מסתפק במה שיש לו, והוא שרוי כל חייו במרדף ובבנייה בלתי פוסקת, ללא מנוחה [כלי יקר].
המושג עִיר בהקשר של ראשית האנושות אינו מתאר כרך מודרני, אלא ככל הנראה מערה, חור בסלע או מחסה טבעי שקין התאים למגורים, שכן השורש ע.י.ר קשור היסטורית למילה "מערה" [הכתב והקבלה, מחוקקי יהודה; קרני אור]. מעבר לפן הפיזי, בניית העיר מסמלת תפנית תרבותית. מאחר שהאדמה קוללה עבורו, קין ניתק את עצמו מהחקלאות ופנה לפתח אינטליגנציה אנושית, תעשייה וחיי חברה. באופן אירוני, דווקא הרוצח הראשון הוא זה שיוזם קיבוץ מדיני הכולל חוקים ונימוסים, כדי להגן על בני אדם איש מפני רעהו [רש"ר הירש, מלבי"ם]. התורה מדגישה בסיפור זה כי בני האדם הפשוטים הם אלו שפיתחו את התרבות והטכנולוגיה, בניגוד לאמונות האליליות של עמי הסביבה שייחסו פיתוחים אלו לאלים [קאסוטו].
קין מחליט לקרוא לעיר כְּשֵׁם בְּנוֹ חֲנוֹךְ. הפרשנים מסבירים כי קין נמנע מלקרוא לעיר על שמו שלו משום שידע שהוא אדם ארור הנתון תחת קללה, והבין כי העיר לא באמת תהיה שלו עקב נדודיו. לכן, הוא בנה אותה למען עתיד בנו וקרא לה על שמו, בתקווה שהשגחת ה' תחול עליה לטובה [רמב"ן, שד"ל, העמק דבר, הטור הארוך, תולדות יצחק, ר' סעדיה גאון]. קריאת ערים על שם צאצאים כהנצחה הייתה מנהג מקובל בעת העתיקה [אבן עזרא, מזרחי, גור אריה]. יש אף מסורות המעידות כי שמה של העיר חנוך שרד את המבול ונותר חקוק באזור ארץ ישראל הסמוך לים הגדול [הכתב והקבלה, אדרת אליהו].
פירוט תולדותיו ומעשיו של קין נועד ללמד על מידתו של ה' כארך אפיים. למרות שקין חטא, ה' האריך לו אף, אפשר לו להוליד דורות ולבנות ערים, גם אם בסופו של דבר זרעו נכחד במבול [רמב"ן, הטור הארוך, רבנו בחיי, תולדות יצחק].