זעקתו של הרוצח הראשון מציגה את רגע ההתפכחות הטראגי שבו הוא מבין את מלוא חומרת עונשו. כשהוא מנותק משורשיו ומההשגחה העליונה, הוא ניצב מול עולם עוין ומנוכר, ומבטא תחושות של בדידות תהומית, אימה, ואולי אף ניצנים של חרטה.
כאשר קין זועק הֵן גֵּרַשְׁתָּ אֹתִי הַיּוֹם מֵעַל פְּנֵי הָאֲדָמָה, עולה השאלה כיצד אדם חי יכול להיות מגורש מן האדמה. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שמכיוון שהאדמה כבר לא תיתן לו את כוחה, הוא נדחה על ידה וחש כאילו הארץ בוערת תחת רגליו [שטיינזלץ, ברכת אשר]. יש הממקדים את הגירוש בעזיבת אדמת גן עדן או הר המוריה, המקומות המקודשים שבהם חיו הוריו [רד"ק, תולדות יצחק]. מנגד, יש המפרשים שהגירוש אינו ממקום ספציפי, אלא שמכיוון שלעולם לא ימצא מנוח, הוא ירגיש תמיד כמגורש מכל מקום בעולם [שד"ל, קאסוטו]. אחרים אף רואים בביטוי זה משל לגזר דין מוות [קונטרס חיבה יתירה].
ההכרזה וּמִפָּנֶיךָ אֶסָּתֵר מתפרשת בכמה רבדים. ברובד ההשגחתי, משמעות ההסתרה היא סילוק ההשגחה האלוהית ושמירת ה'. קין מבין שעצם הגירוש והנדודים מרחיקים אותו מהמקומות שבהם מתגלה הנוכחות האלוהית בעוצמה הרבה ביותר, וכך הוא נותר מופקר וחסר הגנה [רד"ק, רבנו בחיי, מחוקקי יהודה בשם אבן עזרא]. ברובד הנפשי, ההסתרה מבטאת בושה עמוקה; קין אינו מסוגל לשאת את פניו אל האלוהים לאחר חטאו [שטיינזלץ]. גישה נוספת מציעה שאין הכוונה שקין יצליח להתחבא מה', אלא שהוא יחיה בניסיון מתמיד ונואש לברוח ולהיסתר מפניו בכל מקום שאליו יגיע [קאסוטו].
אובדן ההשגחה מוביל לפחד העמוק ביותר של קין: וְהָיִיתִי נָע וָנָד בָּאָרֶץ וְהָיָה כָל מֹצְאִי יַהַרְגֵנִי. בדרך כלל, בני אדם מוגנים מפני סכנות בזכות שכלם, החברה האנושית המגנה עליהם, וצלם אלוהים שמרתיע את המזיקים. אולם משעה שרצח, איבד קין את צלם האלוהים שבו, והפך מנודה מהחברה האנושית, מה שמותיר אותו חשוף ופגיע לכל בריה [העמק דבר, תורה תמימה]. באשר לזהותם של אותם רוצחים פוטנציאליים שיהרגו אותו, חלק מהפרשנים מסבירים שקין פחד מחיות טרף, שכן ללא בית ומבצר הוא חשוף לפגיעתן [שד"ל, רד"ק, ביאור יש"ר]. מנגד, אחרים סבורים שקין חשש מבני אדם, שכן למרות שהעולם היה דליל באוכלוסין, הוא ידע שקרוביו של הבל, צאצאיהם העתידיים של אדם וחוה, ירצו לנקום את דמו [קאסוטו, ברכת אשר].
הפרשנים חלוקים באשר לנימה שבה נאמרו דברי קין. יש הרואים בפסוק תלונה ופחד. קין טוען שהעונש כבד מנשוא וגדול ממה שנגזר עליו [ספורנו]. הוא קובל על כך שהשלכתו להפקר כמוה כגזר דין מוות, ומעדיף שה' ימית אותו בעצמו במקום להפקירו לחסדי אחרים [בכור שור]. מתוך ייאוש זה, יש הסבורים שקין אינו רק חושש שיהרגו אותו, אלא ממש מייחל לכך; הוא מעדיף מוות מהיר על פני פחד יומיומי וייסורי נדודים נצחיים [מלבי"ם, ביאור יש"ר].
גישה הפוכה לחלוטין קוראת את הפסוק כווידוי גמור וכהבעת חרטה. לפי פירוש זה, המילה הֵן משמעותה הצדקת הדין. קין מודה שגורש בצדק, ומקבל על עצמו את עונש הנדודים בלב שלם. תקוותו שכל מי שימצא אותו יהרוג אותו אינה נובעת מייאוש, אלא מתוך רצון עמוק שמיתתו תהווה כפרה שלמה על כך ששפך את דם אחיו [הכתב והקבלה].