מנהיגי הפלשתים עומדים חסרי אונים מול הפורענות הקשה שניחתה עליהם בעקבות שביית ארון הברית. בניסיון נואש לעצור את הסבל, הם פונים לכוהניהם ולקוסמיהם כדי לברר מהי הדרך המדויקת לפייס את ה' ולכפר על חטאם.
לשאלתם מָה הָאָשָׁם אֲשֶׁר נָשִׁיב לוֹ, עולה תמיהה: כיצד ניתן "להשיב" חטא או אשמה פיזית? [מלבי"ם] מסביר כי מכיוון שהעונש האלוהי תאם בדיוק את חטאם, הדרך להשיב את האשם היא לקחת את צורת הנגע שבו נענשו, ליצוק אותה בזהב, ולהקדיש אותה לה'. כך הם הופכים את סמל המרידה וההשחתה שלהם לכלי של כבוד וקדושה, ובכך "משיבים" את האשם.
הכוהנים מורים להם להכין מנחה התואמת את מִסְפַּר סַרְנֵי פְלִשְׁתִּים – חמשת השרים ששלטו בחמש הערים המרכזיות (עזה, אשדוד, אשקלון, גת ועקרון) [רש"י]. המנחה מורכבת מחֲמִשָּׁה טְחֹרֵי זָהָב (דגמים של המורסות הכואבות שהכו את גופם) וַחֲמִשָּׁה עַכְבְּרֵי זָהָב (דגמים של השרצים שהכו בהם [מצודת ציון]).
הפרשנים מציעים מספר גישות לקשר שבין הטחורים לעכברים. גישה אחת גורסת כי צורת הטחורים עצמם הזכירה במראהָ עכברים, ולכן רופאים מסוימים אף כינו את המחלה בשם זה [מצודת דוד, אברבנאל]. גישה שנייה מצביעה על שתי מכות נפרדות: בעוד שהטחורים פגעו פיזית בגופם של הפלשתים, העכברים היו מכה חקלאית שהשחיתה את יבול אדמתם [מלבי"ם, אברבנאל]. גישה שלישית, המבוססת על מדרשי חז"ל, מתארת מציאות מחרידה שבה שתי המכות השתלבו: מחלת הטחורים גרמה למעיהם של החולים לצאת החוצה, ואז היו העכברים באים ונושכים את האיברים החשופים [רד"ק, אברבנאל].
חלוקת המנחה לטחורים ולעכברים משקפת גם את המבנה החברתי של הפלשתים. חמשת הטחורים הגדולים מייצגים את חמשת הסרנים, ואילו חמשת העכברים הקטנים מייצגים את העמים הנתונים למרותם, כך שכל עם מביא עכבר אחד [מלבי"ם]. הבדל מעמדי זה נרמז גם בכתיב של המילה טְחֹרֵי, הכתובה במסורת כ"עפלי" [מנחת שי] – המונח "עפולים" מכוון לשרי הארץ, בעוד המונח "טחורים" מכוון לפשוטי העם [אברבנאל].
ההנחיה נחתמת בהבנה שזוהי מַגֵּפָה אַחַת לְכֻלָּם וּלְסַרְנֵיכֶם. המַגֵּפָה, כלומר המכה [מצודת ציון], השוותה בין כולם. היא לא הבחינה בין פשוטי העם לבין המנהיגים, ולכן כל שכבות העם זקוקות לכפרה באותה המידה [מצודת דוד, רד"ק]. חומרת המכה הייתה כה רחבה ומוחלטת, עד שהיא הכתה אפילו בתושבי הערים שארון הברית כלל לא הובא אליהן פיזית [ביאור שטיינזלץ].