הפסוק מציג תמונה דרמטית של אובדן מוחלט וכיליון סופי, תוך עיסוק בשאלת התקומה והנצח. הפרשנים חלוקים בשאלת זהותם של אותם אלה שנידונו לאבדון, ומציגים קשת של פירושים הנעים בין אויבים היסטוריים, עבודה זרה, ועד לשאלות תיאולוגיות על גורל הרשעים והצדיקים.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהפסוק עוסק בכוחות זרים ועוינים. יש המפרשים כי הכוונה היא לאדונים הזרים והאויבים ששלטו בישראל, כדוגמת הבבליים, אשר מפלתם תהיה סופית והם לא יקומו עוד [אבן עזרא, שד"ל, ביאור שטיינזלץ]. מנגד, יש הסבורים כי הפסוק לועג לאלילי הגויים, שהם חסרי ממשות וחיות מעיקרם, ודומים למתים שאינם מסוגלים לנוע [רד"ק].
גישה שונה מתמקדת במישור הרוחני והמוסרי. לפי פירוש זה, הפסוק מהווה תפילה ובקשה מלפני ה' שהרשעים לא יזכו לקום לתחייה לעולם הבא [רש"י]. לעומת כל אלה, ניצבת פרשנות ייחודית הקוראת את הפסוק כשאלה רטורית וכואבת כלפי שמיים, העוסקת דווקא בצדיקים: האם ייתכן שאלו שמסרו את נפשם ומתו על קידוש השם יישארו מתים לנצח, יישכחו ויאבדו? הרי ראוי שה' יקים אותם לתחייה ויראה להם בישועתו [מלבי"ם].
הפרשנים מדייקים במשמעות המונחים השונים בפסוק. המילה מֵתִים מתארת את היעדר החיות ואת רגע המוות עצמו [מצודת דוד, מלבי"ם]. לעומת זאת, רְפָאִים הם המתים שכבר שוכבים בקבר [מלבי"ם], נפשות ללא גוף שניטלה מהן כל כוחן והן נחלשו בעקבות המוות [מצודת ציון, ביאור שטיינזלץ]. בהקשר של הרשעים, המילה נדרשת גם מלשון רפיון – אלו שריפו את ידיהם מקיום המצוות [רש"י]. הביטוי בַּל־יָקֻמוּ משמעו שהם לא יוכלו עוד לקום ולעמוד על רגליהם [מצודת דוד].
חלקו השני של הפסוק מתאר את התגובה האלוהית. המילה פָּקַדְתָּ מציינת את צו הפורענות והעונש שה' גזר עליהם [מצודת ציון]. בעקבות פקודה זו באה ההשמדה המוחלטת, עד לכדי כך שה' יאבד כׇּל־זֵכֶר – כלומר, לא יישאר להם שום זכר בעולם [רד"ק, מצודת ציון, ביאור שטיינזלץ]. מחיקת זכר זו מושווית לציווי למחות את זכר עמלק [רש"י]. המילה לָכֵן מדגישה את התוקף המוחלט והעתידי של הגזרה, ומבטיחה שאותם אויבים לא יוכלו לחזור לגדולתם לעולם [שד"ל], וכך יאבד כל זכר לָמוֹ, כלומר להם [מצודת ציון, ביאור שטיינזלץ].