הפסוק מבטא תחושת ריחוק עמוקה וכאב על הסתר הפנים, תוך עימות בין מציאות הגלות הקשה לבין עברו המפואר של עם ישראל. הנביא זועק מתוך תחושת נטישה, ומביע כמיהה להתגלות אלוהית מחודשת ועוצמתית שתזעזע את העולם.
לגבי חציו הראשון של הפסוק, הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא כי מדובר בתיאור של ניכור קיצוני: בעקבות הגלות והייסורים, העם מרגיש כאילו ה' מעולם לא משל בו וכאילו שמו לא נקרא עליו מעולם. מנגד, יש המפרשים זאת כהדגשת ייחודו של עם ישראל אל מול אומות העולם. לפי תפיסה זו, ישראל טוענים כלפי ה': הרי אנחנו היינו תחת ממשלתך מאז ומעולם, ואילו על הגויים ששולטים בנו כעת לא משלת ושמך לא נקרא עליהם, וכיצד ייתכן שהם ירשו את ארצנו [רד"ק, מצודת דוד]. גישה ייחודית נוספת רואה במילים אלו משאלה טראגית: הנביא מצר על כך שישראל אינם ככל הגויים, שכן אילו היו אומה אחרת שמעולם לא הייתה תחת חסות ה', נפילתם לא הייתה גורמת לחילול השם [מלבי"ם].
בחלקו השני של הפסוק, הפרשנים נחלקים בהבנת המילה לוא. הפירוש המקובל בקרב רוב הפרשנים הוא קריאתה בלשון בקשה ותפילה, במשמעות של "לוּ" (הלוואי). הנביא מתחנן שה' יקרע את השמיים, המהווים כעת מעין קיר ברזל החוצץ בינו לבין העם [מלבי"ם], וירד להושיע אותם כפי שעשה בעבר. ירידה זו תגרום לכך שההרים יימסו, כאשר יש המפרשים את המילה הרים כמשל למלכים גויים היושבים בטח בארצם וכעת ייפלו מפני ה' [אבן עזרא].
גישה שונה מפרשת את הפסוק כשאלת תמיהה המופנית כלפי ה': האם אי פעם קרעת את השמיים עבור אומות העולם כפי שעשית עבורנו במעמד הר סיני? [רד"ק, מצודת דוד]. דעה שלישית קוראת את המילה לוא במשמעות של "לא" השלילה. לפי פירוש זה, הצרות בהווה גורמות לתחושה קשה כאילו ה' מעולם לא קרע את השמיים ולא ירד לתת את התורה בסיני [שד"ל, אבן עזרא].
באשר למילה נזֹלּוּ, הפרשנים מציעים שתי משמעויות עיקריות. האחת היא מלשון נזילה, הטפה והמסה של מים [מצודת ציון, ביאור שטיינזלץ], זכר למים שנטפו מענני הכבוד בהר סיני [רד"ק]. השנייה היא מלשון חרדה, רעדה וזעזוע של ההרים [רש"י, שד"ל]. מבחינה דקדוקית, הפרשנים מציינים כי הדגש באות למ"ד במילה נזֹלּוּ אינו משנה את המשמעות, אלא בא לתפארת הקריאה ולצורך הפסק נאה בסוף הפסוק [רד"ק, אבן עזרא, מנחת שי].