זעקתו של איוב מבטאת את הכאב העמוק על ייסורים שבאו עליו ללא הצדקה, תוך שהוא מצהיר על ניקיונו המוסרי המוחלט, הן במעשיו כלפי אדם והן בפנייתו לה'.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהמילים עַל לֹא־חָמָס בְּכַפָּי מבטאות את תמיהתו של איוב: כל הסבל הזה בא עלי בחינם, מבלי שעשיתי כל עוול או חמס [מצודת דוד, מלבי"ם, ביאור שטיינזלץ]. מבחינה תחבירית, יש לקרוא זאת בהיפוך מילים: "לא על חמס בכפי" [רמב"ן]. עם זאת, הרמב"ן מציע גם קריאה אירונית, לפיה איוב טוען כי הייסורים באו עליו דווקא משום שלא עשה חמס ושתפילתו הייתה נקייה, שהרי רשעים אינם סובלים מצרות כאלה.
לגבי חלקה השני של ההצהרה, וּתְפִלָּתִי זַכָּה, הפרשנים מציעים כמה כיוונים להבנת טהרת התפילה. כיוון אחד מתמקד בכוונת הלב מול ה', ולפיו התפילה הייתה נקייה לחלוטין מהרהורים ומחשבות זרות המבטלים את כוונתה [מצודת דוד]. כיוון אחר מתמקד ביחס לזולת, ולפיו תפילתו זכה בכך שמעולם לא קילל את חברו או התפלל שתבוא עליו רעה [רש"י]. פירוש שונה לחלוטין קושר את המילה זַכָּה ללשון זכות בדין, כלומר איוב בטוח שתפילתו תזכה ותנצח במשפט מול ה' [מלבי"ם].
חלק מן הפרשנים מצביעים על קשר סיבתי הדוק בין שני חלקי הפסוק. כאשר אדם נגוע בעוון גזל, תפילתו אינה נשמעת. לכן, איוב מדגיש כי דווקא משום שלֹא־חָמָס בְּכַפָּי והוא נקי מגזל, ממילא וּתְפִלָּתִי זַכָּה והיא עולה ומתקבלת לפני ה' [חומת אנך]. יתרה מזו, העובדה שהיה מפורסם בכך שתפילותיו מתקבלות, מהווה כשלעצמה את ההוכחה הניצחת לכך שכפיו היו נקיות מכל חמס שהיה עלול לטנף ולפסול את התפילה [אלשיך].