מערכת המשפט התורנית מציבה גבול מוחלט בכל הנוגע לקדושת החיים ולעונש על לקיחתם. הדין אינו ניתן להמרה או למקח וממכר פיננסי. האיסור המרכזי הוא קבלת כֹפֶר – תשלום כספי פדיון או שוחד – מאדם שהרג בשגגה. רוב הפרשנים מסכימים כי כשם שרוצח במזיד אינו יכול לפדות את עצמו מעונש המוות בכסף, כך גם ההורג בשגגה אינו יכול לשלם כדי להיפטר מעונש הגלות בעיר המקלט. אזהרה זו מופנית בראש ובראשונה אל השופטים, לבל יעזו לקחת שוחד כדי להקל בעונשו של הרוצח, בין אם על ידי הצדקתו השקרית כהורג בשגגה, ובין אם על ידי מתן היתר לשוב לביתו לפני הזמן [נתינה לגר].
המילה לָנוּס עומדת במוקד מחלוקת פרשנית ולשונית. הגישה המרכזית, אותה מוביל [רש"י] ונתמכת על ידי [שד"ל], גורסת כי אין מדובר בפועל המציין עתיד ("כדי לברוח"), אלא בשם תואר לאדם שכבר נס (כמו "לַנָּס"). ההוכחה לכך היא המשך הפסוק המדבר על רצונו של הרוצח לָשׁוּב – שהרי לא ניתן לשוב הביתה אם האדם טרם ברח לעיר המקלט.
לעומת זאת, פרשנים אחרים סבורים כי המילה היא אכן פועל. לפי גישה זו, התורה מזהירה שלא לקחת כופר מאדם שנידון לגלות ורוצה לשלם כדי להישאר בעירו ולהימנע מן הבריחה כליל [בכור שור]. על התמיהה ההגיונית כיצד יוכל "לשוב" אם לא ברח, משיבים [הטור הארוך] ו-[מלבי"ם] כי ממילא כל הורג יברח מיד לעיר המקלט מאימת גואל הדם. הכופר שעליו התורה מדברת הוא תשלום שנועד לאפשר לרוצח לשהות בעיר המקלט רק באופן זמני עד שתשכך חמתו של גואל הדם, ואז לשוב לביתו. יש המוסיפים כי האיסור הוא לקחת כופר על עצם הבריחה, אפילו אם המטרה היא רק לשוב הביתה לפני מות הכהן הגדול [רש"ר הירש].
ערי המקלט נועדו אך ורק להורג בשגגה. אם רוצח במזיד מנסה לנצל את עיר המקלט או את מזבח ה' כמקום מחסה, מותר ואף חובה להוציאו משם בכוח כדי להוציאו להורג, כפי שאירע היסטורית כאשר יואב בן צרויה ניסה להיאחז בקרנות המזבח כדי להינצל מדין מוות [דעת זקנים].
מעבר לפשט הפסוק, נדרשו המילים ללימוד הלכות נוספות. מהמילה לָשׁוּב למדו חז"ל שאין לקחת כופר מעבד עברי שהגיע זמנו להשתחרר אך הוא מתעקש לשוב לקלקולו ולעבוד את אדונו [תורה תמימה].
הצירוף לָשֶׁבֶת בָּאָרֶץ מלמד על נצחיות עונש הגלות והצורך בכפרה גם לאחר המוות: אם ההורג בשגגה מת בעודו בעיר המקלט, הוא נקבר שם. רק לאחר שמת הכהן הגדול, מותר להוציא את עצמותיו ולקבור אותן בקברי אבותיו, שכן קבורה זו נחשבת כישיבתו הסופית בארץ [בכור שור, תורה תמימה]. חובת הגלות היא כה עמוקה ומוחלטת, עד שיש מי שפירש שאם האדם נפטר או נמלט בטרם השלים את גלותו, נשמתו תשוב ותתגלגל לעולם כדי לפרוע חוב זה [שפתי כהן].