הפסוק מבטא רגע של חשבון נפש עמוק וכאב פנימי בתקופת הגלות, שבו המשורר מנסה להבין את פשר הסבל המתמשך ואת הסתרת הפנים של ה'. מתוך התבוננות זו, עולות מספר דרכים מרכזיות להבנת התחושות והמילים בפסוק.
הגישה המרכזית בקרב רבים מן הפרשנים קושרת את הפסוק לתחושות של כאב ושינוי במצבו של עם ישראל. לפי כיוון זה, המילה חַלּוֹתִי מובנת כלשון חולי, פחד, חיל ורעדה [רש"י, מצודת ציון, מלבי"ם, אבן עזרא, מצודת דוד]. המשורר אומר בלבו כי הייסורים והחרדה שבאו עליו נועדו לעורר אותו לשוב בתשובה אל ה' [רש"י, מצודת דוד], או לחלופין, שהחטאים וה"חולי" הרוחני שלו הם אלו שמנעו את קבלת הטוב [אלשיך]. תחושות קשות אלו נובעות מתוך שְׁנוֹת יְמִין עֶלְיוֹן, כלומר מתוך ה"השתנות" של ימין ה'. בעבר, ידו הימנית של ה' התאפיינה בגבורה ובריסוק האויבים, אך כעת בגלות ניכר כי היא השתנתה ונסוגה לאחור [רש"י, אבן עזרא, מצודת דוד], ויש הסבורים כי השפע שנועד לישראל אף הועבר אל שונאיהם [אלשיך]. עצם המחשבה על השינוי שחל בימין ה', היא זו שגורמת למשורר לחלות מרוב צער [אבן עזרא].
מנגד, גישה אחרת מציגה קוטביות בין ייאוש עמוק לתקווה. לפי פירוש זה, המילה חַלּוֹתִי נגזרת מהשורש ח.ל.ל ומשמעותה תמותה או חללים [רד"ק, מאירי]. המשורר מביע את הייאוש שבו הוא שרוי, כשהוא חושב שגורלו למות בגלות ולא לצאת ממנה. אולם, מיד לאחר מכן הוא מתנחם, והמילה שְׁנוֹת מתפרשת מלשון "שנים" (תקופות זמן). לפי קריאה זו, הפסוק מתחבר לפסוק הבא אחריו, והמשורר אומר כי למרות תחושת המוות, הוא בוחר לזכור את השנים שעברו, שבהן עורר ה' את ימינו והוציא את ישראל ממצרים, מתוך תקווה שיושיעם שוב גם מגלות זו [רד"ק, מאירי].
לצד פירושים אלו, קיימת דעה נוספת המפרשת את המילה חַלּוֹתִי מלשון בקשה ותפילה. לפי הבנה זו, אין כאן ייאוש או חולי, אלא בקשתו המרכזית של המשורר היא לעצור ולהתבונן באותן שְׁנוֹת עבר שבהן פעלה ימין ה' והשפיעה עלינו חסד [ביאור שטיינזלץ, אבן עזרא בשם פרשנים אחרים].