מתוך עומק הגלות והייאוש, עולה זעקה ושואלת האם נותק הקשר בין ה' לעמו באופן מוחלט. הפרשנים מסכימים כי הפסוק בנוי כשאלות רטוריות של תמיהה וצער.
המילה הֶאָפֵס משמעותה כליון, סיום או אפסות, בדומה לביטוי "אפס כסף" המבטא משאב שאזל [אבן עזרא, מצודת ציון], והמילה גָּמַר עניינה השלמה [מצודת ציון].
בחלקו הראשון של הפסוק, הֶאָפֵס לָנֶצַח חַסְדּוֹ, התמיהה היא האם חסדו של ה' כלפי ישראל כלה והסתיים לעולמים. לגבי תחילת החלק השני, גָּמַר אֹמֶר, נחלקו המפרשים למה מתייחסת המילה אֹמֶר:
גישה אחת מפרשת זאת כגזירה שלילית. כלומר, האם ה' גזר גזירת גלות מוחלטת לעולם, וקבע שלא ישוב עוד מחרונו ולא יפסיק לזנוח את עמו? [רש"י, אבן עזרא, מאירי].
לעומת זאת, גישה שנייה מפרשת זאת כהפסקת ההבטחות החיוביות. לפי תפיסה זו, השאלה היא האם אמרות הנחמות וההבטחות שהובטחו לדורות תמו והושלמו, וכבר אינן עתידות להתקיים לעולם [רד"ק, מצודת דוד, רבי משה המובא באבן עזרא].
הבדל דק בין חלקי הפסוק עולה מתוך ניתוח המילים. בעוד שהבטחה יכולה להיות קצובה בזמן ולהימשך מספר דורות, ולכן שייך לומר עליה שהיא נשלמה (גָּמַר... לְדֹר וָדֹר), הרי שמידת החסד היא דבר שאין לו גבול. לכן, לגבי החסד משתמש הפסוק בביטוי של כליון מוחלט (הֶאָפֵס) ביחס לנצחיות (לָנֶצַח) [מלבי"ם].
על אף הנימה הקשה, יש מי שמוצא בפסוק רובד של נחמה. גם אם הבטחות ה' נשענו על זכות אבות, וזכות זו תמה בעקבות החטאים, חסדו של ה' עצמו אינו יכול להסתיים לעולם. לפיכך, המילים גָּמַר אֹמֶר לְדֹר וָדֹר אינן מבטאות נטישה, אלא רומזות לשבועת ה' להילחם בעמלק "מדור דור", מלחמה שסופה להביא את הגאולה השלמה [אלשיך].