קללה זו עוסקת בפגיעה בזולת מתוך אפלה והסתרה, ומדגישה את החומרה המיוחדת שיש במעשים הנעשים הרחק מעין רואה. הפרשנים נחלקו בשאלה האם מדובר בפגיעה פיזית או מילולית, וכן קשרו את הפסוק למבנה הכולל של הקללות שנידונו במעמד הר גריזים והר עיבל.
יש המפרשים את המילה מַכֵּה כפגיעה פיזית ממש. לפי גישה זו, מדובר בהתנפלות בחסות החשכה, או במצב שבו הנפגע מכוסה ואינו יכול לזהות את תוקפו [ביאור שטיינזלץ]. גישה נוספת רואה בכך רמז לשפיכות דמים, שהיא מן העבירות החמורות ביותר [מלבי"ם]. עם זאת, יש המדייקים כי המילה מַכֵּה משמעותה בפסוק זה היא הכאה בלבד ולא רצח, שכן הפסוק העוקב מתייחס בפירוש ללקיחת נפש ודם [נתינה לגר].
למרות הפירוש הפיזי, הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהפסוק עוסק ב"לשון הרע". ההכרח לפירוש זה נובע מן המילה בַּסָּתֶר; שהרי אם מדובר בהכאה פיזית, וכי מותר להכות אדם בגלוי? יתרה מכך, איסור הכאה פיזית כבר נכתב במקומות אחרים בתורה, ולכן מדובר כאן בהכאה מילולית [שפתי חכמים]. מנגד, יש החולקים על הוכחה זו וסבורים כי גם הכאה פיזית יכולה להיעשות בסתר, ובדומה לכך גם לשון הרע ורכילות נאמרים לעיתים בגלוי ולעיתים בהסתר, ולכן התורה הדגישה את ההסתרה בשניהם [חזקוני, ברכת אשר].
על פי גישת לשון הרע, המילה מַכֵּה נגזרת מלשון שפלות והנמכה, שכן המספר בגנות חברו משפיל ומוריד את כבודו. מדובר באמירת דברי גנאי אמיתיים, בשונה מ"הוצאת שם רע" שהיא שקר. המילה רֵעֵהוּ באה למעט ולהוציא מכלל זה "בעלי מחלוקת", שמותר ואף רצוי לגנותם לשם שמים ולמען שלום הבריות. בהקשר זה, המילה בַּסָּתֶר מקבלת משמעויות נוספות: היא מתייחסת גם ל"אבק לשון הרע" – דיבור מוסווה שבו האדם מיתמם, מדבר כבדרך אגב, או אומר "עדיף שאשתוק ולא אספר מה קרה". רובד עמוק יותר מפרש את המילה בַּסָּתֶר כפגיעה ב"סתרו של עולם", כלומר בה'. אדם המגנה את יציר כפיו של בורא עולם, פוגע למעשה ביוצר עצמו, בדומה לאדם המבזה כלי ובכך מעליב את האומן שיצר אותו [הכתב והקבלה].
במבט רחב יותר על פרשיית הקללות, הפרשנים מציינים כי פסוק זה הוא חלק מרשימה של אחד עשר ארורים פרטיים (לפני הארור השנים עשר הכולל את התורה כולה). אחד עשר הארורים הללו מכוונים כנגד אחד עשר שבטים [לבוש האורה, ברטנורא]. שבט שמעון הושמט מרשימה זו משום שיעקב אבינו לא רצה לברכו לפני מותו, ולכן גם לא קולל כאן [רש"י], או בעקבות חטאם של נשיא ובני שבט שמעון עם בנות מואב בשיטים [חזקוני, הדר זקנים]. בתוך חלוקה זו, הקללה על מַכֵּה רֵעֵהוּ בַּסָּתֶר מכוונת באופן ספציפי כלפי שבט דן, כאזהרה מיוחדת עבורם שלא לספר לשון הרע, שכן בני השפחות, שדן היה הגדול שבהם, היו אלו שהביאו את דיבת אחיהם בני לאה אל יוסף במצרים [משכיל לדוד].