מצוות השבת בלוחות השניים מציגה שינוי בולט ביחס ללוחות הראשונים, תוך שהיא מעבירה את הדגש מזיכרון היום לשמירתו האקטיבית, וקושרת את קיומו לציווי אלוהי קדום. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים מתמודדת עם ההבדל בין המילה "זכור" המופיעה בספר שמות, למילה שמור המופיעה כאן. מסורת חז"ל המקובלת על הפרשנים קובעת כי המילים "זכור" ו"שמור" נאמרו מפי ה׳ בדיבור אחד ובשמיעה אחת, בנס על-טבעי שאינו מוכרג בחוויה האנושית הרגילה [רש"י, מזרחי, גור אריה].
הפרשנים מציגים מספר רבדים להבדל בין שתי המילים. רובד אחד מתמקד באופי המצווה: בעוד ש"זכור" מתייחס למצוות העשה שקשורות בדיבור ובפה, כמו קידוש היום על היין, הרי ששמור מתייחס למצוות הלא-תעשה, ומבטא את המנוחה, ההימנעות ממלאכה ושמירת הלב לבל יחולל היום [רמב"ן, מזרחי, ביאור יש"ר]. חיבור זה בין שתי המילים הוביל את הפרשנים להדגיש כי כל מי שמחויב בשמירה ממלאכה מחויב גם בזכירה, ולכן נשים חייבות בקידוש השבת מן התורה [רבנו בחיי, גור אריה].
רובד נוסף קושר בין המילים למשמעות ההיסטורית של השבת: "זכור" מכוון לזיכרון מעשה בראשית ובריאת העולם, ואילו שמור מכוון לזיכרון יציאת מצרים, שכן האדם השובת ממלאכה מפגין את היותו בן חורין שאינו משועבד עוד [אברבנאל, בכור שור]. מעבר לכך, המילה שמור מתפרשת גם במשמעות של המתנה וציפייה. על האדם להמתין במהלך השבוע לבוא השבת, ולהכין את צרכיו מראש כדי שלא יגיע למצב של דוחק שיאלץ אותו לחלל את היום [שד"ל, חזקוני, העמק דבר, שפתי כהן].
באשר למילה לקדשו, הפרשנים מסבירים כי אין די בשביתה פסיבית ממלאכה. כדי לקדש את השבת באמת, על האדם לעסוק בתורה ובמצוות, להמעיט באכילה ושתייה מופרזת שעלולות להוביל לשכרות ולשקוע בחומריות, ולייחד את היום להתעלות רוחנית וקדושה [ספורנו, שפתי כהן, אברבנאל]. מנגד, יש המפרשים מילה זו בפשטות כאזהרה שלא לחלל את קדושת היום בעשיית מלאכה [מזרחי].
הפסוק חותם במילים כאשר צוך. הגישה המרכזית היא שפסוק זה מפנה לאירוע היסטורי ספציפי שאירע לפני מעמד הר סיני: הציווי על השבת שניתן לבני ישראל בתחנתם במרה, מיד לאחר יציאת מצרים [רש"י, ספורנו, תורה תמימה, דברי דוד, חתם סופר]. מנגד, יש הסבורים כי המילים מתייחסות לציווי שניתן במעמד הר סיני עצמו בלוחות הראשונים [רבנו בחיי, רשב"ם, הטור הארוך]. תוספת זו של אזכור הציווי הקודם נועדה להבהיר למשמע אוזן כי אף על פי שמשה משתמש כאן במילה חדשה, שמור, אין מדובר בהמצאה שלו או בשינוי של דברי ה׳, אלא בציווי מקורי ואלוהי שנאמר להם בעבר [שפתי כהן, מזרחי]. בנוסף, מכיוון ששמירת השבת היא מצוות עשה, ראוי היה לחזק אותה ולהזכיר שהיא ציווי ישיר מאת ה׳ [רשב"ם, חזקוני].