ההתגלות האלוהית בפסוק זה מהווה נקודת מפנה במערכת היחסים שבין ה' לאברהם, ומכוננת קשר ייחודי ועמוק באמצעות מצוות המילה. הברית הנכרתת כאן אינה רק הבטחה לעתיד, אלא שותפות פעילה הדורשת מעשה פיזי ורוחני כאחד.
ההבטחה וְאֶתְּנָה בְרִיתִי כוללת בתוכה את ההתחייבות שה' יהיה לאלוהים לאברהם ולזרעו, בתנאי שאברהם ילמד את צאצאיו ללכת בדרכי ה' [ספורנו]. ברית זו מורכבת למעשה משני רבדים: ברית של אהבה עמוקה, וברית על ירושת ארץ ישראל, הניתנת בזכות קיום מצוות המילה [רש"י, גור אריה]. שני ממדים אלו שלובים זה בזה ללא הפרד, שכן עיקר האהבה והדבקות בה' באים לידי ביטוי שלם כאשר עם ישראל יושב בארצו [משכיל לדוד].
השימוש בפועל "ואתנה" (מלשון נתינה) במקום במונחים השגורים "לכרות" או "להקים" ברית, מצביע על העברתה של ברית קדומה. הברית האוניברסלית שה' ייעד לאנושות כולה מששת ימי בראשית או לאחר המבול, מועברת כעת באופן בלעדי לאברהם. אברהם הופך לגרעין שדרכו תתוקן האנושות כולה [רש"ר הירש, ביאור יש"ר].
באשר לאופי הברית בֵּינִי וּבֵינֶךָ, קיימת מחלוקת בין הפרשנים. יש הסבורים כי אין מדובר בהסכם הדדי, אלא בהבטחה חד-צדדית של אהבה מאת ה' לאברהם, והמילים "ביני ובינך" הן רק צורת ביטוי פיוטית שמשמעותה "איתך" [שד"ל]. אולם, גישה אחרת מדגישה את ההדדיות של ברית זו, בניגוד ל"ברית בין הבתרים" שהייתה חד-צדדית והתמקדה בנתינת הארץ. כאן, אברהם מתחייב להיות שותף פעיל לה' בהשלמת הבריאה. התיקון מתחיל בעולמו הקטן של אברהם, בגופו, ומשם מקרין על העולם כולו [מלבי"ם]. זוהי ברית אישית מאוד, הנכרתת עם אברהם כאדם יחיד, ועם כל אחד מצאצאיו באופן פרטי [ביאור שטיינזלץ].
הביטוי המעשי של הברית הוא חותם פיזי בבשר. בניגוד לעבדים בשר ודם שנושאים את חותם אדוניהם על בגדיהם החיצוניים, ה' טובע את חותם העבדות וההכנעה בבשרם של ישראל, במקום שלא ניתן להסירו [בכור שור]. פעולת המילה פועלת בשני כיוונים מקבילים: היא מסירה מן האדם פגם וחיסרון גופני ורוחני, ובד בבד מוסיפה לו קדושה עליונה ומעלה חדשה [בית הלוי].
חלקו השני של הפסוק, וְאַרְבֶּה אוֹתְךָ, בא לענות על חשש טבעי. אדם עלול לחשוב שפגיעה באבר ההולדה תחליש את כוחו ותפגע ביכולתו להביא צאצאים. לכן ה' מבטיח שהמילה לא רק שלא תעכב את ההולדה, אלא אף תסייע לה ותרבה את הזרע [רד"ק, בכור שור].
מנגד, יש המפרשים את ההבטחה הזו לא כריבוי מספרי, שהרי ה' כבר הבטיח לאברהם בעבר שזרעו יהיה רב כעפר הארץ וככוכבי השמים. לפיכך, הכוונה היא לריבוי איכותי – ה' יגדיל את קרנו ואת כבודו של אברהם בעיני הבריות [העמק דבר] וירומם אותו לפסגת השלמות הרוחנית מעל שאר היצורים [מלבי"ם].
באשר לכפילות המילים בִּמְאֹד מְאֹד, רוב הפרשנים מסבירים כי זוהי לשון הדגשה המורה על ריבוי עצום ומופלג [רד"ק]. אולם, פרשנות ייחודית מציעה קריאה שונה: המילה "מאד" הראשונה אינה תואר אלא שם עצם שמשמעותו "יתרון" או "מעלה", והאות בי"ת שלפניה משמשת במשמעות של "באמצעות" או "עם". לפי פירוש זה, ה' מבטיח לאברהם: ארבה אותך מאוד, באמצעות מעלה ויתרון מיוחדים שאעניק לך [הכתב והקבלה].