שינוי שמה של אם האומה אינו רק החלפת כינוי, אלא ביטוי למהפך בייעודה, במעמדה ההיסטורי ובשותפותה המלאה בברית האלוהית. בעוד שעד כה ההבטחות התמקדו באברהם, פסוק זה מציב את שרה כגורם מהותי ושווה ערך בתוכנית האלוהית, וקובע כי הברכה והמשכיות הברית תלויות בה לא פחות משהן תלויות בו.
הציווי האלוהי לֹא תִקְרָא אֶת שְׁמָהּ שָׂרָי מופנה ישירות לאברהם בלבד, בלשון נוכח. הסיבה לכך היא שהאיש הוא זה שקורא לאשתו בשמה הפרטי, בעוד שהאישה, מתוך כבוד, נהגה לקרוא לבעלה בתואר אדנות ולא בשמו הפרטי. משום כך, האיסור לקרוא לה בשמה הישן חל רק על אברהם כציווי אישי, ואדם אחר שיקרא לה כך אינו עובר על איסור [רד"ק, תורה תמימה].
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שההבדל בין השמות נובע מהיקף השררה וההשפעה. השם "שרי" מבטא שייכות פרטית ומצומצמת – משמעותו "השרה שלי" או שרה לאומתה ולמקומה בלבד. לעומת זאת, השם "שרה" הוא תואר כללי ואוניברסלי, המעיד על כך שמעתה היא מלכה וגבירה על כל העולם כולו [רש"י, רד"ק, מזרחי, מלבי"ם, לבוש האורה, ביאור יש"ר, ביאור שטיינזלץ, שפתי כהן]. מנגד, יש מי שמפרש שהשם הקודם יצר מראית עין כאילו היא שרה ומושלת על אברהם עצמו, והשינוי נועד לתקן זאת כך שתהיה שרה על הכל, אך לא עליו [חומת אנך].
לצד ההסבר המילולי, ישנם פרשנים המצביעים על משמעות דקדוקית ומהותית באותיות עצמן. הסיומת באות יו"ד בשם "שרי" מאפיינת לשון זכר, ומסמלת את עקרותה ואת חוסר יכולתה ללדת. החלפת היו"ד באות ה"א, המאפיינת לשון נקבה, מסמלת את הפיכתה לאישה פורייה, שכן האות ה"א מייצגת את כוח ההולדה ויצירת החיים [כלי יקר, אברבנאל, שד"ל]. פירוש נוסף, המבוסס על השפה הערבית, מחזק גישה זו ומסביר שהשורש של השם שרה משמעותו הולדת זרע רב [שד"ל]. שינוי השם נועד אפוא לקרוע את גזר דינה של שרה, לבטל את עקרותה ולהכין אותה לקראת קליטת ההיריון ולידת יצחק [תורה תמימה, צרור המור].
לעומת הגישה המקובלת הרואה ב"שרי" כינוי שייכות (השרה שלי), ישנה גישה לשונית שונה הטוענת כי מבחינה דקדוקית, אילו הכוונה הייתה "השרה שלי", שמה היה צריך להיות "שרתי". על פי גישה זו, השם "שרי" נגזר משורש המבטא גודל והתבלטות, כלומר "הבולטת" או "העליונה". השם החדש, שרה, נגזר מהשורש ש.ו.ר, שמשמעותו מתן מידה. שרה איננה רק שולטת, אלא היא "נותנת המידה" – הדמות המציבה את הרף המוסרי, העדינות, הצניעות וההתנהגות הראויה. היא אינה צריכה להטיף ישירות, אלא משפיעה על סביבתה ועל העולם כולו מעצם היותה מופת של שלמות פנימית [רש"ר הירש, חומש קה"ת].
נקודה מרתקת נוספת עולה מסיומו של הפסוק: כִּי שָׂרָה שְׁמָהּ. הכתוב משתמש בלשון הווה-עבר ("שמה" כבר כעת), ולא בלשון עתיד ("והיה שמה שרה") כפי שנאמר לאברהם. הפרשנים מציעים לכך מספר טעמים. ראשית, על פי הכלל ש"אישה עולה עמו", ברגע שאברהם התבשר ששמו משתנה והוא הופך לאב המון גויים, שרה אשתו עלתה עמו אוטומטית לאותה גדולה, ומאותו רגע ממש היא הפכה לגבירת העולם [מלבי"ם, תורה תמימה, צרור המור, תולדות יצחק]. שנית, אברהם היה חסר מעשה בגופו והזדקק לברית המילה כדי להשלים את זהותו החדשה, אך שרה נולדה בשלמותה ולא נזקקה לפעולה פיזית נוספת. לכן, ברגע ששמו של אברהם שונה, היא כבר הייתה שרה במלוא מובן המילה [אברבנאל, רש"ר הירש]. יתרה מכך, הניסוח מדגיש שמעלתה אינה נובעת רק מזכותו של אברהם, אלא יש לה חשיבות עצמאית וזכות משלה להיות שרה לכל העולם [אלשיך].