האדם נוטה מטבעו לחפש משענת וביטחון בעולם החומרי הסובב אותו, אך נבואה זו מציבה תמרור אזהרה חריף בפני השלכת יהב מוחלטת על בשר ודם. הכתוב משרטט את קו הגבול הדק שבין השתדלות טבעית לבין כפירה בהשגחה, ומדגיש כי מקור הכוח האמיתי אינו מצוי ביכולות האנושיות.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהפסוק יוצא כנגד מי ששם את כל מבטחו בבני אדם, רואה בהם את מקור הישועה, ומתנתק לחלוטין מן האמונה בהשגחה האלוהית. ברמה המילולית, הפרשנים מסבירים כי אָרוּר משמעו קללה, הַגֶּבֶר הוא האיש, בָּשָׂר מתייחס לאדם שהוא בשר ודם, והמילה זְרֹעוֹ מסמלת את כוחו, עזרו וחוזקו של האדם [מצודת ציון, רש"י]. הפסוק נאמר במקורו על רקע היסטורי, כתוכחה לעם ישראל שבחר לבטוח באימפריות כדוגמת מצרים ואשור במקום להישען על ה' [רד"ק, מלבי"ם], אך הוא תקף גם במישור האישי, כלפי אדם שמתכנן תוכניות עסקיות הנשענות אך ורק על בני אדם [ביאור שטיינזלץ].
הפרשנים מעמיקים במשמעות המילה זְרֹעוֹ. הזרוע היא הפרק העליון המניע את היד כולה. האדם המקולל הוא זה שחושב שכוחו הטבעי של הבשר הוא ה"זרוע" והמניע הראשון של הפעולות בעולם, בעוד שבאמת ה' הוא הזרוע האמיתית המניעה את כל האמצעים [מלבי"ם].
עם זאת, הפרשנים מסכימים כי אין פסול בעצם ההיעזרות בבני אדם. מותר לאדם לבטוח שפלוני יעזור לו, כל עוד ברור לו שהאדם הוא רק אמצעי ושליח, וכי מקור העזרה האמיתי הוא ה'. הקללה חלה רק כאשר מתקיים התנאי של וּמִן ה' יָסוּר לִבּוֹ – דהיינו, כאשר האדם סומך על בשר ודם באופן בלעדי ומסיר את לבו לחלוטין מן הביטחון בה' [רד"ק, מלבי"ם, צוארי שלל]. הסרת הלב מתוארת כפעולה אקטיבית ומתמשכת; המילה יָסוּר בלשון הווה מעידה על אדם שמשתדל בקביעות להרחיק את עצמו מה', מסלק מקרבו את היצר הטוב, והופך את ההליכה בחשכה לדרך חיים קבועה. המילה הַגֶּבֶר רומזת לאדם שהיה יכול להתגבר על יצרו, אך בחר שלא לעשות זאת [צוארי שלל].
לצד הפירוש הכללי, קיימות גישות ייחודיות נוספות להבנת הפסוק. גישה אחת מקשרת את הפסוק למצוות השמיטה: האדם שבוטח באדם הוא החקלאי שסומך רק על חרישו וקצירו, ומחליט לזרוע בשנה השביעית כדי שיהיה לו מה לאכול. בכך הוא מסיר את לבו מהבטחת ה' המפורשת לתת ברכה לשומרי השמיטה [רש"י].
גישה אחרת, פסיכולוגית יותר, מפרשת את הביטוי וְשָׂם בָּשָׂר זְרֹעוֹ כהצדקה עצמית לחטא. לפי פירוש זה, האדם נשען על עובדת היותו "בשר ודם" כתירוץ לחולשותיו, וטוען שמכיוון שהצד החומרי והמרגיש שבו גובר על השכל, ה' ודאי יוותר לו. מתוך תפיסה זו, וּמִן ה' יָסוּר לִבּוֹ – הוא מרשה לעצמו לחטוא מתוך שאננות. אולם, טענה זו נדחית, שכן ה' הציב בפני האדם שתי דרכים ובחירה חופשית, ומי שבאמת בוחר להיטהר זוכה לסיוע אלוהי להתגבר על יצרו, כך שאין לו כל תירוץ למעשיו [אהבת יהונתן].