ה' מפגין את שליטתו המוחלטת בהנהגה האנושית, כאשר הוא נוטל ברגע אחד את תבונתם של המנהיגים החזקים ביותר ומוביל אותם ואת מונהגיהם לאבדון.
רוב הפרשנים מסכימים כי משמעות הביטוי מֵסִיר לֵב היא נטילת החכמה, התבונה ושיקול הדעת של המנהיגים. פעולה אלוהית זו מבטלת את כוונתם המקורית של המנהיגים ואת יכולת הבחירה שלהם [תקות אנוש, אלשיך]. בעוד שרוב המפרשים רואים בכך תיאור כללי של אובדן עצה, יש הממקדים זאת למצבי מלחמה, שבהם המלך ושריו מאבדים את אומץ לבם ועשתונותיהם [רמב"ן]. גישה היסטורית ספציפית מקשרת תיאור זה ליועצי פרעה ושריו ביציאת מצרים, שה' הסיר את תבונתם ובחירתם החופשית לחלוטין כעונש על שרצו להשליך את ילדי ישראל ליאור [אלשיך].
אובדן התבונה של המנהיגים אינו פוגע רק בהם, אלא גורם לכך שהם מטעים את העם כולו וגוררים אותו אחריהם לסטות מן הדרך הישרה [מצודת דוד, תקות אנוש]. לגבי משמעות ההמשך, וַיַּתְעֵם בְּתֹהוּ לֹא־דָרֶךְ, הפרשנים נחלקים לשתי גישות מרכזיות. הגישה המטפורית מסבירה כי המנהיגים מתעתעים בעם באמצעות "עצת תוהו" – עצות ריקות וחסרות תוחלת שאינן מהוות דרך פעולה נכונה או ישרה [אבן עזרא, מצודת דוד].
לעומת זאת, הגישה הפיזית מפרשת את המילים כפשוטן: ה' גורם להם לתעות במקום שממה וריק שאינו ראוי להליכה, כך שהם מאבדים את דרכם ואינם מצליחים למצוא נתיב המוביל לעיר מיושבת [רש"י, רמב"ן], במיוחד כאשר הם יוצאים לחפש לעצמם מקום ישיבה חדש [מלבי"ם]. על פי הגישה ההיסטורית העוסקת בקריעת ים סוף, הביטוי מתאר את המצרים שנכנסו לתוך הים שנבקע; היה עליהם להבחין כי הליכה בתוך הים היא לֹא־דָרֶךְ טבעית, אך מכיוון שה' הסיר את לבם, הם נהגו כפתיים וצעדו אל אובדנם [אלשיך].