הפסוק מציג תמונת מצב של מהפך דרמטי ושינוי בתפיסת המציאות, דרך משל מעולם הבנייה. אֶבֶן שהבונים זלזלו בה משום שנראתה להם קטנה, דקה, או שאינה חזקה ויפה מספיק [מאירי, ביאור שטיינזלץ], הופכת בסופו של דבר לאבן החשובה ביותר. המילה פִּנָּה מתארת את הזווית של המבנה [מצודת ציון], והביטוי הָיְתָה לְרֹאשׁ פִּנָּה מצביע על כך שהאבן הוצבה בקצה העליון של החומה. זוהי אבן גדולה, משובחת ויפה במיוחד, הניצבת במקום שבו היא נראית מכל הכיוונים, ותפקידה להעמיד ולייצב את הבניין כולו [רד"ק, מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ]. הפער העצום בין ההתחלה לסוף מדגיש את גודל הישועה: האבן לא רק שניצלה מדחייה כדי להיות אבן רגילה בקיר, אלא זכתה לעלייה מופלגת והפכה לראש הפסגה [אלשיך].
הפרשנים חלוקים בשאלת זהותה של אותה אבן מאוסה, ומציעים מספר כיוונים היסטוריים ולאומיים. גישה אחת רואה באבן משל לדוד המלך. בתחילת דרכו הוא היה הקטן באחיו ורועה צאן, נחשב לבזוי בעיני העמים, אך לבסוף התגבר על כולם והפך למלך [אבן עזרא, מצודת דוד, מאירי]. פרשנות אחרת, המתייחסת גם היא למושג המלכות, מקשרת את הפסוק לחזקיהו המלך. על פי גישה זו, הבונים הם מתנגדיו מבית שחלקו על מלכותו ומאסו בו, אך בדרך נס מאת ה' הוא הפך ליסוד הממלכה [מלבי"ם].
הגישה המרכזית בקרב רבים מהפרשנים היא שהאבן מסמלת את עם ישראל כולו. תקופת הגלות מתוארת כמצב שבו ישראל שפלים, נדחים ומאוסים בעיני אומות העולם, הסבורות שאין להם כל צורך או תפקיד במערכת העולמית. אולם, לעתיד לבוא ובעת הישועה, יתברר כי ישראל הם עיקר בניינו של העולם והם שמעמידים ומקיימים אותו כראש פינה [רש"י, רד"ק, אבן עזרא, מאירי].
לצד הפירושים ההיסטוריים והלאומיים, קיימת גם פרשנות מדרשית ייחודית. לפי פירוש זה, האבן היא חוה אמנו, שהייתה היסוד של העולם כולו. הבונים הם תלמידי החכמים. הם כביכול מאסו בה כאשר לא מנו אותה ברשימת הנשים היפהפיות שהיו בעולם. הסיבה לכך אינה חוסר יופי, אלא משום שיופייה היה מסדר גודל אחר לחלוטין, שכן היא לא נולדה לבשר ודם אלא הייתה יצירת כפיו של ה' [חנוכת התורה].