הפסוק מבטא את זעקתה של אומה השרויה במעמקי הסבל והגלות, ומשמש כהקדמה להצהרת נאמנות מוחלטת לה' חרף הייסורים. המילה כִּי מפורשת על ידי הפרשנים במשמעות של "כאשר" [רש"י] או "אף על פי" [מאירי, מצודת דוד], כלומר: גם כאשר או אף על פי ששברת וריסקת אותנו, אמונתנו לא פגה.
הביטוי בִּמְקוֹם תַּנִּים מתאר את זירת הסבל, והפרשנים מציעים לו מספר רבדים. במישור הפיזי, מדובר במקום שממה וחורבן, מדבר שאין בו יישוב אדם אלא חיות בר ובנות יענה [רש"י, אבן עזרא, ביאור שטיינזלץ]. מנגד, יש המפרשים את המילה תַּנִּים כנחשים [מצודת ציון], או כתנינים, תוך חילוף האותיות מ' ונ' הנהוג בשפה. לפי פירוש זה, הדימוי הוא למצולות הים החשוכות, מקום משכנם של מפלצות המים [אבן עזרא].
במישור המטפורי וההיסטורי, התיבה תַּנִּים מסמלת את האומות האכזריות השולטות בעם ישראל בגלות, כדוגמת הבבלים [רד"ק], או מענים אכזריים המדכאים את העם ודורשים ממנו להמיר את דתו [מלבי"ם, מאירי]. גישה רוחנית ייחודית מזהה את מקום התנים עם גלות רומי וטיטוס, כמקום שליטתו של סמאל – "התנין הגדול" ויצר הרע, המפתה את העם לחטוא באמצעות גזרות קשות [אלשיך].
המשך הפסוק, וַתְּכַס עָלֵינוּ בְצַלְמָוֶת, מתאר את עומק הצרה. המילה בְצַלְמָוֶת מתפרשת לרוב כחושך, אפלה ופחד [רש"י, מצודת ציון, ביאור שטיינזלץ]. זהו חושך הגלות [רד"ק], מעין אוהל של צרות ומבוכות שבו העם עומד מכוסה בענן וערפל [מאירי]. החושך הזה בא לידי ביטוי במיתות משונות ועינויים קשים שנועדו לעקור את הדת [מלבי"ם]. פירוש נוסף קושר את המילה "ותכס" להצעה המפתה של המענים: הם הציעו ליהודים המדוכאים "מכסה" והגנה מפני המוות והייסורים, בתנאי שיעבדו עבודה זרה. אך מכסה זה של טומאה הוא למעשה "צל מוות" רוחני בעצמו [אלשיך].
מתוך עומק החושך ובין האכזרים, מבהירים הפרשנים את המסר המרכזי העולה מן הפסוק בחיבורו להמשך המזמור: גם כאשר ישראל נדחקו לפינה ונאלצו, תחת אונס ועינויים, להפגין כלפי חוץ כניעה לאל זר רק כדי להינצל ממוות, לבם נותר שלם ונאמן לחלוטין לייחוד ה' [מלבי"ם].