באחרית הימים, תכה באומות התוקפות את ירושלים מכה פתאומית שתשבש לחלוטין את דעתן ותוביל אותן להשמדה עצמית. התערבות אלוהית זו, שתפגע גם בבהמותיהם [צאינה וראינה], נועדה להראות לעולם כולו כי ה' נלחם למען עמו, במטרה להביא את העמים להכיר באמונתו [אברבנאל].
הפרשנים מסכימים כי מְהוּמַת משמעותה בלבול הדעת, טירוף ואובדן עשתונות [מצודת ציון, רש"י]. זוהי פגיעה ישירה מאת ה' שנועדה לערבב את חכמתם של האויבים ולהפוך אותה לשיגעון [רש"י, מצודת דוד]. בלבול זה מוקבל לעונשם של דור הפלגה; ה' משבש את שפתם ואת יכולת התקשורת שלהם, כך שאינם מסוגלים להזעיק עזרה כראוי, אפילו לא מן הכוחות העליונים שמעליהם, וכתוצאה מכך הם פונים איש כנגד אחיו [אהבת יהונתן].
מתוך אותו טירוף מערכות, מתפתח מצב טרגי ואירוני. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שכאשר אדם מנסה לסייע לחברו, וְהֶחֱזִיקוּ אִישׁ יַד רֵעֵהוּ כדי לתמוך בו לבל ייפול או כדי להימלט יחד מהסכנה, חברו המבולבל טועה לחשוב שמדובר באויב. בשל אובדן היכולת להבחין בין אוהב לשונא, וְעָלְתָה יָדוֹ עַל־יַד רֵעֵהוּ, והוא מכה את מי שניסה להצילו [מצודת דוד, מלבי"ם, אברבנאל, ביאור שטיינזלץ, צאינה וראינה].
גישה אחרת מפרשת את האחיזה כפעולה אלימה מלכתחילה, שבה כל אדם תופס בחברו כדי להורגו, ובמאבק זה החזק והאלים יותר הוא שמנצח [רש"י].
לעומת זאת, יש המפרשים את המילים וְעָלְתָה יָדוֹ לא במובן של הרמת יד להכאה או לניצחון, אלא מלשון תלישה וניתוק. לפי פירוש זה, בעקבות המגפה הקשה המרקיבה את בשרם, כאשר אדם יאחז ביד חברו, היד פשוט תיתלש ותיפסק ממקומה [אבן עזרא, רד"ק].