לעתיד לבוא תעבור ירושלים תמורה גיאוגרפית ורוחנית כבירה. העיר, שתיבקע לשניים בעקבות רעידת האדמה בהר הזיתים, לא תיהרס, אלא תקבל תבנית חדשה ותהפוך למקור של חיים וברכה לעולם כולו.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא להבין את הפסוק כפשוטו, כהתרחשות של נס פיזי. משמעות המילים וְהָיָה בַּיּוֹם הַהוּא יֵצְאוּ מַיִם חַיִּים מִירוּשָׁלַיִם היא כי מתוך המקדש ינבע מעיין של מים טריים ונובעים, אשר יזרמו החוצה דרך הבקעה החדשה שנוצרה בהר [רש"י, אבן עזרא, מצודת דוד, מצודת ציון]. ירושלים, שבאופן טבעי חסרה מקורות מים גדולים, תהפוך בדרך נס לקו פרשת המים של ארץ ישראל [אברבנאל, ביאור שטיינזלץ]. המים יתפצלו לשני כיוונים מנוגדים: חֶצְיָם אֶל הַיָּם הַקַּדְמוֹנִי, שהוא הים המזרחי, הלא הוא ים המלח, וְחֶצְיָם אֶל הַיָּם הָאַחֲרוֹן, שהוא הים המערבי, הים התיכון [מצודת ציון, רד"ק, ביאור שטיינזלץ].
זרימה זו תהיה נצחית ורצופה, בַּקַּיִץ וּבָחֹרֶף יִהְיֶה. בניגוד לנחלים רגילים שמימיהם מתמעטים ומתייבשים בעונות קיצוניות, נחל הפלאים הזה לא יתייבש מחום הקיץ ולא יקפא מקור החורף [רד"ק, מצודת דוד, צאינה וראינה].
לצד הפירוש הפיזי, פרשנים רבים מוצאים בפסוק רובד סמלי עמוק, ורואים במים החיים משל לשפע רוחני. התפשטות המים אל קצוות הארץ מסמלת את התפשטות התורה, האמונה האמיתית והדעת האלוהית שיצאו מירושלים אל כל תפוצות תבל [מלבי"ם, אברבנאל].
יתרה מכך, למים אלו מיוחסת סגולה של ריפוי וטיהור עמוק. מבחינה רוחנית וטבעית, מימי האוקיינוסים נחשבים למלוחים ופגומים בשל עמידתם במקום אחד, אך המים המתוקים והחיים שיצאו מירושלים יזרמו אל הימים הללו, ירפאו את שברם ויעניקו להם חיות מחודשת [אהבת יהונתן]. כוחם המטהר של המים יפעל גם על נפש האדם. בעוד שבעבר היו מקורות מים, כמו נחל שיטים, שעוררו באדם את יצר הרע והובילו לחטא, המים החיים מירושלים יטביעו את כוחות הטומאה. הם יטהרו את ישראל, יבטלו את יצר הרע ויביאו את העם למצב של קדושה וניקיון כפיים [צאינה וראינה].
כך, הפירוש הפיזי והסמלי משלימים זה את זה: כשם שהמים הגשמיים ירוו את האדמה ויגיעו לכל קצוות הארץ, כך האמת של ה' תנבע מציון ותרפא את העולם כולו מטומאתו ומחוליו הרוחני [אברבנאל].