המעבר משלב הכיבוש לשלב ההתיישבות מביא עמו אתגרים רוחניים עמוקים. הניצחון הפיזי על עמי הארץ אינו סוף המערכה, אלא תחילתו של מבחן תרבותי ודתי מורכב, שבו קיים חשש מתמיד כי החלל שייווצר בעקבות השמדת העמים יתמלא באימוץ מנהגיהם הפסולים.
הפסוק פותח בהכרזה כי ה׳ הוא זה שמכחיד את האומות. בניגוד למלכי בשר ודם השולחים את צבאותיהם להילחם ונוטלים לעצמם את התהילה, ה׳ הוא שעושה את המלחמה, אך מעניק את עטרת הניצחון לישראל [רא"ש]. המילים כִּי יַכְרִית קשורות להרחבת גבולות הארץ, שכן הרחבה זו תלויה לחלוטין בניצחון על הגויים הללו [אבן עזרא, חזקוני]. למעשה, ההבטחה שה׳ יכרית את העמים היא השכר הישיר על עצם נכונותם של ישראל לבוא ולרשת את הארץ [מלבי"ם].
הפרשנים עומדים על ההבדל הדק שבין הפעלים בפסוק: המילים לָרֶשֶׁת אוֹתָם משמעותן גירוש וסילוק, ואילו וְיָרַשְׁתָּ אֹתָם מבטאות את פעולת הירושה והנחלה בפועל [ביאור יש"ר]. הציווי ממוקד בעמים אלו דווקא ולא באומות אחרות, ומטרתו היא ירושת נחלתם ולא רק שעבודם לתשלום מס [בעל הטורים]. המילה מִפָּנֶיךָ מתקשרת לתחילת הפסוק, כלומר שה׳ יכרית אותם מלפניך [רשב"ם, חזקוני]. סילוק זה נועד להרחיק את ישראל ממעשיהם המושחתים, וכן לשמש תמרור אזהרה: אם ה׳ הכחיד אומות אדירות כל כך בגלל חטאיהן, על אחת כמה וכמה שישראל צריכים לחשוש מלחטוא [שפתי כהן].
הדגש על וְיָשַׁבְתָּ בְּאַרְצָם אינו מקרי. הוא מלמד כי המצווה היא לרשת את הארץ הזו דווקא ולהתיישב בה, ולא לבנות ערים חדשות במקומות אחרים [מלבי"ם]. יתרה מכך, ישיבת ארץ ישראל שקולה כנגד כל המצוות שבתורה, שכן רוב המצוות תלויות בה, והיא מהווה את היסוד והבסיס לקיומן השלם [תורה תמימה]. בזכות קיום מצוות הירושה, יזכו ישראל לשבת בארץ לבטח [אדרת אליהו], שכן השלווה והיישוב האמיתיים מתאפשרים רק כאשר הרשעים נעקרים מן העולם [שפתי כהן].
שאלה מרכזית שעולה מן המקורות היא מדוע נסמכה האזהרה מפני עבודה זרה דווקא להשמדת העמים. לכאורה, כאשר ישראל יראו שהאלילים לא הועילו לעובדיהם ולא הצילו אותם, הם אמורים לבוז להם ולא ללכת אחריהם [שטיינזלץ, אלשיך]. הפרשנים מזהים כאן כמה סכנות פסיכולוגיות ורוחניות:
ראשית, לאחר ההתיישבות המוחלטת, עלולה להתפתח תפיסה מוטעית לפיה סגולת הארץ עצמה דורשת את סוג הפולחן הזה, שהרי הכנענים ישבו בה בהצלחה שנים רבות [העמק דבר].
שנית, קיימת סכנה של בלבול ועירוב אמונות. האדם עלול לחשוב שאם ה׳ העניש את הגויים, סימן שיש ממש וכוח בעבודתם, ולכן יבקש לעבוד את ה׳ עצמו באותן דרכים פגאניות [אור החיים, רבנו בחיי, אברבנאל]. מנגד, הוא עלול לזלזל בטקסי האלילים, לראות בהם מעשים בזויים חסרי משמעות, ולבצע אותם מתוך מחשבה שה׳ אינו מקפיד על הבלים כאלה. לכן התורה מזהירה שהמעשים הללו, כדוגמת שריפת ילדים באש, הם תועבה ושנואים על ה׳ מצד עצמם [אור החיים].
שלישית, בחלוף הזמן, כאשר זכר ההשמדה ידהה, עלולה להתעורר סקרנות אינטלקטואלית לחקור "כיצד" עבדו הגויים את אלוהיהם, מתוך מחשבה שאולי החזיקו בחכמות נסתרות שניתן לאמץ [אלשיך].
כדי להסביר מדוע בכל זאת הותיר ה׳ שרידים מן העמים הללו ולא השמידם עד תום, מובא משל למלך שנטע כרם ובו ארזים חסונים וקוצים. המלך קצץ את הארזים והותיר את הקוצים. כשנשאל על כך, הסביר שאם היה עוקר את הקוצים, לא הייתה לו גדר לשמור על הכרם. כך ה׳ הכרית את האומות החזקות כארזים, אך השאיר את שאריתם כדי לנסות בהם את ישראל. כל עוד ישראל שומרים את התורה, הם מוגנים; אך אם יסטו מן הדרך, אותם שרידים יהפכו לקוצים המייסרים אותם ומעוררים אותם לתשובה [רבנו בחיי, צאינה וראינה, שפתי כהן].