לאחר הציווי המוחלט על השמדת כל סממני העבודה הזרה, מזבחותיה ושמותיה, מציבה התורה אזהרה חמורה ונוקבת באשר לאופן עבודת ה'. קו הגבול בין פולחן אלילי לבין עבודת האלוהים האמיתית עובר לא רק בזהות הנעבד, אלא גם בדרך העבודה ובמקומה.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים (וביניהם אבן עזרא, רשב"ם, בכור שור ונוספים) מתמקדת בפשט הכתוב וקושרת אותו להרגלי הפולחן של אומות העולם. העמים האליליים נהגו לעבוד את אלוהיהם הרבים במקומות רבים ומפוזרים – על הרים רמים, גבעות ותחת עצי יער. כנגד תפיסה זו מזהיר הכתוב: לֹא תַעֲשׂוּן כֵּן, כלומר, אל תקימו במות פרטיות ואל תקריבו קורבנות בכל מקום שתרצו. לאל אחד הראוי לעבוד אותו מתוך אחדות, ולכן העבודה מותרת אך ורק במקום האחד והמרכזי שיבחר ה'.
הפרשנים מסבירים כי בעוד שהאלילים זקוקים למקומות מרשימים כגון הרים גבוהים כדי לקבל כבוד מהמקום, הרי שאצל ה' המצב הפוך – נוכחותו היא זו שמקדשת ומכבדת את המקום. התורה נמנעת מלחשוף את שמו של המקום הנבחר בשלב זה מכמה סיבות: כדי למנוע מריבות וקנאה בין השבטים על הזכות לארח את המקדש בחלקם, כדי למנוע מהכנענים להשחית את המקום מראש, וכדי שלא יזלזלו במקומות הזמניים שבהם ישכון הארון בטרם ייבנה בית המקדש בירושלים (כלי יקר, תולדות יצחק). התורה רומזת כאן גם למעבר מעבודת המשכן במדבר, שהייתה במידה רבה רשות ונעשתה מתוך נדודים, אל עבודת קבע מחייבת וממוסדת בארץ ישראל (אברבנאל).
רובד פרשני נוסף, המהווה אבן יסוד בהלכה, קושר את הפסוק דווקא למילים שקדמו לו: "וְנִתַּצְתֶּם אֶת מִזְבְּחֹתָם... וְאִבַּדְתֶּם אֶת שְׁמָם". על פי גישה זו (רש"י, רמב"ן, מלבי"ם ואחרים), הפסוק אוסר לעשות את פעולות ההשחתה הללו לַה' אֱלֹהֵיכֶם. מכאן נלמד האיסור החמור על מחיקת שמותיו הקדושים של ה', איסור נתיצת אפילו אבן אחת מן המזבח, ההיכל או העזרה, וכן האיסור לשרוף עצי הקודש דרך השחתה. האיסור על מחיקת השם כולל לא רק את השם עצמו אלא גם את האותיות הנטפלות אליו, ויש שהרחיבו את רוח האיסור גם לאיסור הריסת בתי כנסת או במות קדומות ששימשו לעבודת ה'.
על רקע פירוש זה, עולה תמיהתו המפורסמת של התנא רבי ישמעאל: וכי יעלה על הדעת שיהודים יקומו וינתצו במו ידיהם את מזבחות ה' או ימחקו את שמו בכוונה להשחית? בשל קושיה זו, הוא מציע פירוש עמוק ומוסרי לפסוק: האזהרה אינה מכוונת רק להרס פיזי ישיר, אלא להרס רוחני. הכוונה היא שלא תעשו כמעשיהם הרעים של הגויים, שכן אם תחטאו ותלכו בדרכיהם, עוונותיכם הם אלו שיגרמו בסופו של דבר לחורבן מקדש ה'.
הפרשנים (ובראשם הרמב"ן והמזרחי) מבהירים כי אין כאן מחלוקת אמיתית על עצם ההלכה. הכול מסכימים שהאיסור הפיזי למחוק את השם או לנתוץ אבן קיים ושריר, אולם רבי ישמעאל מוסיף נדבך רעיוני המדגיש כי הסכנה הגדולה ביותר לקיומו של המקדש אינה נובעת מפטיש או מאזמל של יהודי שינתץ את האבנים, אלא מהידרדרות מוסרית ודתית שתוביל לחורבן המקום מאליו. בכך משתלבים כלדי הפירוש להוראה אחת: שמירה קפדנית על קדושת המקום, קדושת השם, וקדושת המעשים של העם העובד בו.