מרד פוליטי ובגידה בברית עומדים במוקד פתרון משל הנשרים והגפן. המילים וַיִּמְרָד־בּוֹ מתייחסות למרד של צדקיהו [מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ], המקביל במשל לגפן שמצמיחה ענפים [מלבי"ם]. הפעולה של לִשְׁלֹחַ מַלְאָכָיו מִצְרַיִם, כלומר שיגור שליחים למצרים, מסבירה את דמותו של הנשר הגדול השני במשל. מטרת השליחות היא לָתֶת־לוֹ סוּסִים וְעַם־רָב, קרי השגת סיוע צבאי שיעמוד לעזרו מול בבל. מהלך זה מקביל לגפן ששולחת את שורשיה אל מקור מים חדש, בניסיון לחזק את המלוכה שהעניק לו נבוכדנצר [מלבי"ם, מצודת דוד].
הפרשנים מסכימים כי המילים הֲיִצְלָח הֲיִמָּלֵט וכן וְנִמְלָט נאמרות בלשון תמיהה [רד"ק]. השאלה הרטורית היא האם יצליח צדקיהו להינצל מיד נבוכדנצר על ידי ביטחונו במלך מצרים [מצודת דוד]. כישלונו הצפוי של המרד מחולק לשני רבדים: הראשון, הֲיִמָּלֵט הָעֹשֵׂה אֵלֶּה, רומז לכך שנבוכדנצר יילחם בו ויכבוש אותו, כשם שבמשל שורשי הגפן נעקרים. הרובד השני, וְהֵפֵר בְּרִית וְנִמְלָט, מלמד שגם אם לא תפרוץ מלחמה מול בבל, הוא לא יינצל אלא ייענש על ידי ה' בגלל עצם הפרת הברית, כשם שהצמח במשל נידון להתייבש [מלבי"ם]. אדם שהפר ברית ואמונים כלפי מי שמינה אותו, אינו ראוי לשרוד ולהינצל בשלום [מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ].