המעבר מגן עדן לעולם החולין מסמן נקודת מפנה דרמטית בתולדות האנושות. המציאות שבה המזון היה מוכן וזמין לאדם מתחלפת בעולם של מאבק פיזי, הישרדות ומודעות לסופיות החיים. גזרת הגירוש אינה רק עונש, אלא שינוי עמוק ביחסי האדם עם הטבע, עם גופו ועם ייעודו הרוחני [ביאור שטיינזלץ, רש"ר הירש].
הכתוב פותח בתיאור המאמץ הנדרש כעת לקיום: בְּזֵעַת אַפֶּיךָ. שורש המילה קשור בתנועה ומאמץ עז [אבן עזרא, רש"ר הירש]. הפרשנים מסבירים כי אין הכוונה שהאדם יאכל לחם המעורב בזיעה, אלא שיוכל לאכול רק לאחר שיטרח וייגע עד שיזיע [רש"י, מזרחי, שפתי חכמים]. האף והפנים מוזכרים משום ששם מופיעה הזיעה לראשונה ומשם היא נוטפת [רד"ק, חזקוני, מחוקקי יהודה, ביאור יש"ר]. מנקודת מבט פילוסופית, הפנים מייצגות את השכל והאור האלוהי שבאדם, שכעת נאלץ להשתעבד לטובת המאבק הפיזי על פת לחם [רש"ר הירש].
העמל על תֹּאכַל לֶחֶם מבטא את ההבדל בין האדם לבעלי החיים; בעוד מזונם של בעלי החיים מוכן, האדם נדרש כעת לשרשרת ארוכה של פעולות: חרישה, זריעה, קצירה, דישה, טחינה, לישה ואפייה [אבן עזרא, רד"ק, העמק דבר, ביאור יש"ר]. אילולא החטא, החיטה הייתה צומחת כשהיא בטעם של לחם אפוי ומוכן [תולדות יצחק]. עם זאת, יש המציינים כי קללת העמל באדמה חלה בעיקר על עובדי האדמה ולא על שרים ומלכים, בניגוד לקללת האישה שחלה על כלל הנשים משום שהיא זו שהחטיאה והחטיאה [רא"ש, דעת זקנים, חזקוני]. מנגד, קיימת גם גישה אלגורית הרואה בלחם משל להשגה השכלית והאמתית של האדם, שמעתה תושג רק בקושי רב [רלב"ג]. הציווי לאכול לחם כל ימי החיים מורה לאדם להסתפק בצרכיו הקיומיים ולא לרדוף אחר מותרות [כלי יקר].
לצד הקושי, מספר פרשנים מוצאים בעמל גם היבטים חיוביים. מבחינה רפואית, המלאכה והחימום של הגוף לפני האכילה מסייעים לעיכול [כלי יקר], והזיעה עצמה נחשבת לסימן יפה המעיד על רפואה לחולה [תורה תמימה]. במישור הרוחני, עבודת האדמה משמשת מודל לעבודת המידות של האדם; כשם שהאדמה דורשת חרישה, זריעה, המתנה וסבלנות כדי להפריד את המוץ מהתבואה, כך האדם נדרש לזכך את עצמו, לעבד את מידותיו ולגלות סבלנות בתיקונו הפנימי [מלבי"ם, חסידות חב"ד].
סופו של המאבק מסתכם במילים עַד שׁוּבְךָ אֶל הָאֲדָמָה, ציון לכך שהאדם יובא לקבורה על ידי אחרים [אוהב גר]. אמירה זו מהווה השלמה והבהרה לאזהרה המוקדמת "מות תמות", שאת פרטיה האדם מסוגל להבין רק כעת [ספורנו, קאסוטו]. רוב הפרשנים מסכימים כי המיתה אינה בהכרח עונש שרירותי, אלא תוצאה טבעית של החטא. לפני החטא, הכוח הרוחני שבאדם היה אמור לגבור על החומר ולזכך אותו, אך בעקבות הפנייה אל החומר, הופר האיזון, והיסוד החומרי הכריע את הכף [אור החיים, רד"ק]. הכתוב מדגיש כִּי מִמֶּנָּה לֻקָּחְתָּ וכן כִּי עָפָר אַתָּה, כסגירת מעגל לבריאת האדם מן האדמה [קאסוטו]. יסוד העפר מודגש במיוחד משום שהוא המרכיב את העצמות, שהן היסוד הכבד, הקר וחסר ההרגשה המעמיד את הגוף [אבן עזרא, רד"ק, מחוקקי יהודה].
אף שהמוות נתפס כקללה, חלק מהמקורות מציגים אותו כחסד וכצורך רוחני. לאחר שהאדם נחשף ליצר הרע, חיי נצח בגוף פיזי היו מרחיקים אותו לנצח מהשלמות הרוחנית. המיתה והחזרה לאדמה מאפשרות לנפש להשתחרר ממגבלות החומר ולשוב אל ה' כדי לקבל את שכרה [העמק דבר, ביאור יש"ר, חסידות חב"ד], ואף מסמלות את הענווה המוחלטת הנדרשת מהאדם [חסידות חב"ד]. מי שלא נמשך אחר החומר כלל, כמו חנוך ואליהו הנביא, אכן לא חזר לעפר [אדרת אליהו].
לבסוף, המילים וְאֶל עָפָר תָּשׁוּב אינן רק סוף פסוק, אלא טומנות בחובן תקווה. מספר פרשנים רואים בפועל "תשוב" רמז עתידי לתחיית המתים; הגוף חייב לשוב למצבו הראשוני כעפר ולהירקב, כדי שממנו יוכל לצמוח ולהיבנות מחדש בצורה מתוקנת, כפי שהיה לפני החטא [רבנו בחיי, מלבי"ם, תורה תמימה].