לאחר שפנה אל הנחש ואל האשה, פונה ה׳ אל האדם ומציג בפניו את ההשלכות הרות הגורל של מעשיו. פנייה זו מסמנת את קץ העידן האידיאלי של גן עדן ואת תחילתה של מציאות אנושית חדשה, רווית התמודדויות, עמל ומכאוב.
ה׳ פותח בהצגת אשמתו של האדם: כִּי שָׁמַעְתָּ לְקוֹל אִשְׁתֶּךָ. חומרת המעשה נובעת מכך שהאדם קיבל את הציווי באופן ישיר ומפורש מאת ה׳, ובכל זאת בחר להקשיב לדברי אשתו ולהיכנע לה, במקום להנהיג אותה ולהזהיר אותה כפי שנדרש ממנו [ספורנו, אברבנאל, שטיינזלץ]. יש הסבורים כי האדם חטא מתוך נהייה אחר תענוגות החומר והעדפת דברי אשתו על פני אזהרת ה׳ [אדרת אליהו]. מנגד, יש המפרשים כי החטא לא היה מרד מכוון אלא שגגה; האדם אכל מן הפרי שהוגש לו מבלי לבדוק את מקורו, ולכן הכתוב מדגיש שחטאו היה עצם ה"שמיעה לקול אשתו" וקבלת דבריה ללא בחינה ביקורתית, שאחרת היה נענש במוות מיידי [אור החיים, העמק דבר].
המילה לֵאמֹר בפסוק רומזת לאחריותו של האדם להעביר את הציווי הלאה. ה׳ ציווה עליו להזהיר את האשה, ואולי אף את בעלי החיים, לבל יאכלו מן העץ. ייתכן שהאדם כשל בהעברת המסר המדויק, הוסיף איסורים משלו (כמו איסור הנגיעה בעץ) מבלי להסביר שזוהי רק הרחקה, ובכך גרם לאשתו לטעות ולהכשיל גם אותו [אור החיים, רבנו בחיי, חומת אנך, מלבי"ם].
בעקבות החטא נגזר העונש: אֲרוּרָה הָאֲדָמָה. מתוך כבוד למעלתו של האדם, ה׳ אינו מקלל אותו ישירות, אלא מטיל את הקללה על האדמה [ביאור יש"ר]. עם זאת, הגישה המרכזית בקרב הפרשנים היא שהאדמה איבדה את שלמותה ופוריותה הטבעית; היא כבר לא תצמיח מזון מובחר ומוכן לאכילה ללא מאמץ כפי שהיה בגן עדן, אלא תצמיח קוצים, דרדרים, ומזיקים שונים כגון זבובים ופרעושים, וחלק ניכר מהזרעים שייזרעו בה יירקבו [רש"י, רד"ק, שד"ל, אלשיך]. יש המציינים כי האדמה עצמה חטאה עוד בימי בראשית, כאשר הצמיחה "עץ עושה פרי" במקום "עץ פרי" שטעמו כטעם הפרי, אך ה׳ המתין עם עונשה עד עתה, כדי שקללתה לא תפגע באדם בעודו זכאי [תורה תמימה, חזקוני]. המילה תֹּאכְלֶנָּה משמעותה אכילת תבואתה ופירותיה של האדמה [אבן עזרא, שד"ל, רד"ק].
הפרשנים מצביעים על הקבלה עמוקה בין האדם לאדמה. לפני החטא, כשם שהאדמה הצמיחה פירות מתוקים מאליה, כך שכלו ונפשו של האדם הצמיחו מידות טובות ומושכלות ללא מאמץ. בעקבות החטא, נפגמה נפש האדם והיא נוטה כעת להצמיח "קוצים ודרדרים" של תאוות ומידות רעות באופן טבעי, בעוד שהשגת חכמה וטוב דורשת יגיעה עצומה. כנגד מידה זו, גם האדמה תצמיח מעתה עשבים שוטים ורעלים מאליה, ואילו הפקת לחם ומזון מזין תדרוש עבודת כפיים מפרכת [הכתב והקבלה, נחלת יעקב, ביאור יש"ר].
המילה בַּעֲבוּרֶךָ מתפרשת לא רק כ"בגללך", אלא גם במשמעות של "למענך" ולטובתך. קללת האדמה והעבודה הקשה שנגזרה על האדם: בְּעִצָּבוֹן תֹּאכְלֶנָּה, נועדו לשמש ככלי חינוכי ומתקן. מאחר שהאדם נחשף ליצר הרע ולתאוות, העמל הפיזי והטרחה המתמדת להשגת פרנסה יעסיקו אותו, ישכיחו ממנו מחשבות חטא, וימנעו ממנו לשקוע בציורים רעים של גאווה ותאווה. הוויתור והיגיעה מלמדים את האדם שליטה עצמית ומחזירים אותו למוטב [העמק דבר, מלבי"ם, רש"ר הירש, בכור שור]. בנוסף, המושג "עצבון" אינו מתייחס רק לעמל החקלאי, אלא למציאות קיומית חדשה: מעתה ואילך, שום הנאה בעולם הזה לא תהיה שלמה וטהורה, וכל ימי חייו של האדם יהיו מהולים בתוגה, בכאב ובצער גידול הבנים [ביאור יש"ר, אברבנאל].
מציאות קשה זו אינה זמנית או חולפת, כפי שמדגישות המילים כֹּל יְמֵי חַיֶּיךָ. העמל, ההתמודדות עם יצר הרע, והמאבק להוציא את הטוב מתוך האדמה ומתוך הנפש, ילוו את האדם ואת האנושות כולה לאורך כל קיומם ההיסטורי עלי אדמות [רד"ק, העמק דבר].