הפסוק מציג קושי תיאולוגי עמוק, שכן הוא מייחס לאלוקים רגשות אנושיים של חרטה ועצב, אף על פי שה' הוא יודע כל, שלם ואינו משתנה.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהתורה מדברת "כלשון בני אדם". כלומר, התורה משתמשת במונחים אנושיים כדי לשבר את האוזן ולהסביר לנו את פעולותיו של ה' [רמב"ן, אבן עזרא, רד"ק, רבנו בחיי, רלב"ג, קאסוטו, שטיינזלץ]. כשם שהאדם שמח כשטוב לו ונעצב כשרע לו, כך הכתוב מתאר את ה', כאשר המילה וַיִּתְעַצֵּב מהווה את ההפך הגמור מהפסוק "ישמח ה' במעשיו" [ספורנו, רד"ק]. המונח לִבּוֹ בהקשר זה אינו איבר פיזי חלילה, אלא משל למקור המחשבה, הרצון וההשגחה של ה' [רבנו בחיי, תולדות יצחק].
לגבי משמעות המילה וַיִּנָּחֶם, הפרשנים מציעים מספר כיוונים. גישה אחת מסבירה שהכוונה היא לשינוי מחשבה או הנהגה. ה' לא טעה חלילה בבריאת העולם, שכן הבריאה הייתה מושלמת, אלא שהאדם, שקיבל בחירה חופשית, קלקל את הסדר הטוב [מלבי"ם]. גזירותיו והבטחותיו של ה' תלויות במעשי בני האדם; משהאדם השחית את דרכו, השתנתה הנהגת ה' כלפיו ממידת הרחמים למידת הדין [רש"י, חזקוני, פענח רזא, ברטנורא, ביאור יש"ר]. מנגד, יש המפרשים את המילה מלשון רחמים, כלומר שה' ריחם על בני האדם והאריך את אפו למשך מאה ועשרים שנה כדי לאפשר להם לחזור בתשובה, מכיוון שהם יצירי כפיו [הכתב והקבלה].
גישה שונה בתכלית מפרשת את המילה וַיִּנָּחֶם מלשון נחמה. ה' מצא נחמה בכך שברא את האדם בָּאָרֶץ מתוך חומר תחתון, ולא בשמים. אילו נברא האדם כיצור שמימי, חטאיו היו גורמים גם למלאכים ולעליונים למרוד [רש"י, מזרחי, רא"ש, גור אריה]. התוספת בָּאָרֶץ גם מדגישה שהחומר הארצי והעכור שממנו נוצר האדם הוא שגרם לו להימשך אחר התאוות והחטאים [כלי יקר, העמק דבר]. בנוסף, יש הדורשים שהנחמה הייתה על כך שה' התקין מראש קברים בארץ עבור בני האדם [תורה תמימה].
בביאור המילים וַיִּתְעַצֵּב אֶל לִבּוֹ, מפרשים רבים רואים בכך ביטוי של אבלות. ה' התאבל, כביכול, על אובדן מעשה ידיו, בדומה למלך המתאבל על בנו [רש"י, רד"ק, דעת זקנים]. עלתה השאלה: אם ה' ידע מראש שהאדם יחטא ויושמד, מדוע ברא אותו מלכתחילה? תשובת הפרשנים היא שכמו שאדם שמח בלידת בנו למרות שהוא יודע שסופו למות משום ש"בשעת חדווה חדווה, ובשעת אבל אבל", כך ה' לא נמנע מבריאת האדם, וזאת בזכות הצדיקים שעתידים לצאת ממנו במהלך הדורות [רש"י, רד"ק, גור אריה].
פירוש אחר, המבוסס על תרגום אונקלוס, מעביר את פעולת העצב אל האדם. לפי פירוש זה, ה' החליט בלבו לשבור את כוחם של בני האדם ולהעציב אותם כעונש על חטאיהם [רש"י, גור אריה, נתינה לגר]. בנוסף, יש המפרשים שעצבון זה מתאר את הקלקול וההשחתה שפשו בתוך לבו ומחשבותיו של האדם עצמו [הכתב והקבלה].
גישה ייחודית מסבירה שהמילה לִבּוֹ מכוונת אל הצדיקים שבדור, ובראשם נח. כשם שהלב הוא מרכז החיים בגוף, כך הצדיק הוא "לבו של עולם". ה' התאבל על מותם של צדיקי הדורות הקודמים, אך מצא נחמה בכך שצמצם את רצונו והתמקד בנח, הצדיק היחיד שנותר והצדיק את קיום העולם [העמק דבר, הכתב והקבלה].
לבסוף, ניתן לראות בפסוק הקבלה ניגודית מעניינת לדברי למך כשקרא לבנו נח: "זה ינחמנו ממעשנו ומעצבון ידינו". בני האדם קיוו לנחמה מהעצבון והעבודה הקשה באדמה, אך בפועל, השחתתם המוסרית היא שגרמה לעצבון לבורא, וגרמה לו להינחם על עשיית האדם [קאסוטו].