פסוק זה מציג תפיסה תיאולוגית עמוקה אודות אינסופיותו של ה', אל מול ניסיונות האדם לצמצם או לרצות אותו באמצעות מבנים גשמיים וקרבנות.
הנביא משתמש בדימוי ציורי של מלך היושב על כסא מלכותו. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא כי הַשָּׁמַיִם משולים לכִּסְאִי, כלומר למקום המכובד שממנו יוצאות גזירותיו של ה' לעולם ולהנהגתו העליונה. לעומת זאת, וְהָאָרֶץ מתוארת בתור הֲדֹם רַגְלָי, כלומר השרפרף שעליו מניח המלך את רגליו, והוא המקום שבו מתבצעות הגזירות בפועל [אבן עזרא, רד"ק, אברבנאל, מצודת דוד]. מילה זו, "הדום", משמעותה שרפרף או הדום רגליים [מצודת ציון, ביאור שטיינזלץ].
מתוך תפיסה זו, עולה התמיהה אֵי־זֶה בַיִת אֲשֶׁר תִּבְנוּ־לִי. הפרשנים מסכימים כי בניית בית פיזי שיוכל להכיל את ה' היא בלתי אפשרית מיסודה. ה' אינו גוף שניתן להגבילו במקום, ואין לו כל צורך במבנה שיגן עליו או יכיל אותו [ביאור שטיינזלץ, מלבי"ם]. בנוסף, הנביא שואל וְאֵי־זֶה מָקוֹם מְנוּחָתִי, שכן המושג "מנוחה" מרמז על תנועה, שינוי ועייפות, תכונות שאינן קיימות אצל הבורא [מלבי"ם]. הכפילות בפסוק בין הבית למקום המנוחה נועדה להדגשה ולחיזוק הרעיון [מצודת דוד, רד"ק, אבן עזרא].
פסוק זה נאמר כתוכחה נוקבת לבני הדור, שחלקם חזרו לעבוד עבודה זרה, וחלקם האמינו כי עצם הבאת הקרבנות לבית המקדש תכפר על חטאיהם המוסריים. ה' מבהיר להם כי מעולם לא ציווה על הקמת המקדש או על הקרבנות משום שהוא זקוק למזון או לקורת גג. המטרה האמיתית של המקדש היא רוחנית לחלוטין: להכין את לב העם, לספק מקום מיוחד לתפילה, ולעורר את האדם לבער את מחשבותיו הרעות כפי שהקרבן נשרף על המזבח. לכן, אדם שמבצע פשעים ומביא קרבן מחטיא את המטרה, מתנהג בצביעות ומעורר את כעסו של ה' [רד"ק, שד"ל, מלבי"ם].
ברובד היסטורי וסמלי, יש מהפרשנים שמוצאים בפסוק רמזים לבתי המקדש השונים. השאלה "איזה בית אשר תבנו לי" מרמזת לבית המקדש הראשון שבנה שלמה המלך, ואילו "ואיזה מקום מנוחתי" מרמז לבית המקדש השני. שני הבתים הללו נחרבו מכיוון שהיו מעשה ידי אדם. לעומת זאת, הבית השלישי העתידי יהיה מבנה רוחני שייבנה בידי שמים [נחל שורק, חומת אנך]. הבדל נוסף שמוצאים הפרשנים הוא בין הבית הראשון, שהיה מלא בהשראת השכינה ודומה במעלתו לשמים, לבין הבית השני, שבו חסרה השראת השכינה המלאה והוא נמשל לארץ ולחומר [אהבת יהונתן].
אם ה' אינו זקוק לבית פיזי, היכן הוא בכל זאת בוחר להשרות את שכינתו? התשובה טמונה בענווה. דווקא משום שה' כה גדול ובלתי מוגבל, במקום גדולתו שם נמצאת ענוותנותו. לכן הוא בוחר לשכון דווקא בקרב האנשים העניים ושפלי הרוח, וכפי שבית המקדש נבנה בשיפוע ההר ולא בפסגתו כדי לסמל ענווה [אהבת יהונתן].
ברמה המעשית, הפסוק מלמד את האדם כיצד עליו להתייחס לביתו הפרטי. על האדם להכיר בכך שביתו אינו באמת שלו, אלא שייך לה', והאדם הוא רק בגדר שוכר המתגורר אצל בעל הבית. הדרך להפוך את הבית הפרטי למשכן לשכינה היא באמצעות הכנסת אורחים ועזרה לעניים, הנחשבים כקרובי משפחתו של ה' [צאינה וראינה]. המבנה האמיתי שה' מבקש אינו עשוי מאבנים, אלא ממעשים רוחניים וחיבור של חסד וקדושה [אדרת אליהו].