ברגע של משבר עמוק, כאשר שליחותו הראשונה נראית ככישלון חרוץ שהביא רק סבל נוסף, משה פונה אל ה' בזעקה כפולה ונוקבת. משה עוזב את המולת העיר וחוזר להתבודד במקום השקט והקדוש שבו דיבר עמו ה' לראשונה, כדי לשפוך את לבו [רשב"ם, שד"ל, חזקוני, העמק דבר, קאסוטו, ביאור יש"ר].
בפנייתו, משה משתמש בשם אֲדֹנָי ולא בשם המפורש. בחירה זו נובעת מיראתו שמדת הדין הקשה היא זו שמקטרגת כעת על העם, וכי ההרעה במצבם היא תגובה טבעית של שלטון אכזרי שה' הניח לו לשלוט, מבלי להתערב בהשגחה נסית של רחמים [רמב"ן, רבנו בחיי, העמק דבר, אלשיך].
עולה השאלה מדוע משה מופתע ומתרעם, והרי ה' הודיע לו מראש שפרעה יסרב לשלח את העם. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שמשה אמנם ידע שהשחרור לא יקרה מיד, אך הוא ציפה שמעצם הופעתו בשם ה', עול השעבוד יוקל, או לכל הפחות לא יוחמר. משה חזר אל ה' בתחושת חוסר אונים, שכן לא הייתה לו כל תשובה לשוטרי ישראל שהאשימו אותו. בנוסף, משה חשב שהמכות ינחתו על פרעה בזו אחר זו באופן מיידי, אך משהבחין כי חלפו ימים, ההתעללות גברה וה' שותק, הוא החל לחשוש שהשליחות התרחשה מוקדם מדי, בטרם הגיע זמן הגאולה האמיתי [רמב"ן, אבן עזרא, ריב"א, רלב"ג, חזקוני, מלבי"ם, אור החיים].
שאלתו הראשונה, לָמָה הֲרֵעֹתָה, אינה בהכרח הטחת אשמה בה' כמי שעושה רע, אלא שאלה נבואית עמוקה על צדק והשגחה. משמעות המילה היא מדוע הנחת והסכמת לרע להתרחש. משה שואל מדוע ה' מניח לרשע להצליח ולסבלם של ישראל לגבור, בדומה לשאלותיהם של נביאים מאוחרים יותר [רבנו חננאל, רבנו בחיי, הכתב והקבלה]. בניגוד לאבות האומה שקיבלו את הנהגת ה' באמונה רגשית וללא הרהור, גישתו של משה היא שכלתנית, והוא דורש להבין את ההיגיון שמאחורי הסבל כדי שיוכל להמשיך בשליחותו [חומש קה"ת].
שאלתו השנייה, לָמָּה זֶּה שְׁלַחְתָּנִי, נובעת מכאב אישי עמוק ומאחריות של מנהיג. משה, שחש חוסר ביטחון מלכתחילה, טוען שאם עם ישראל חטא ונגזר עליו לסבול עוד כדי להשלים את מכסת שנות השעבוד, לא היה ראוי לגלגל את הפורענות הזו דווקא על ידו. משה קובל על כך שהפך בעל כורחו לגורם המביא אסון ותקלה על עמו במקום ישועה [רש"י, ספורנו, מזרחי, רש"ר הירש, בכור שור, אבן עזרא הקצר].
יש מן הפרשנים המציינים כי ביקורת זו של משה נחשבה לו לחטא של הרהור אחר מידותיו של ה', ובגינה נרמז לו כבר עתה שלא יזכה להיכנס לארץ ישראל [רמב"ן, רבנו בחיי, קיצור בעל הטורים]. עם זאת, פרשנים אחרים מגנים על משה ורואים בזעקתו ביטוי של מנהיג אוהב הכואב את כאב עמו. הם מסבירים כי ההסתרה של הגואל והחמרת המצב רגע לפני הישועה אינן תקלה, אלא תהליך מכוון שנועד להגדיל את שכרם של ישראל ולכפול את עונשם של המצרים, תבנית של העלם וגילוי שתחזור על עצמה גם בתהליך הגאולה העתידית [רבנו בחיי, חתם סופר].