לאחר ההתגלות האלוהית בבית אל וההבטחות שקיבל, יעקב יוצא לדרכו לעבר הלא נודע. הכתוב מתאר את תנועתו הפיזית באופן שמקפל בתוכו שינוי נפשי עמוק והתמודדות מורכבת עם יעדו החדש.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהביטוי וַיִּשָּׂא יַעֲקֹב רַגְלָיו מבטא שמחה, קלילות וזריזות. עד לאותו רגע, יעקב היה פליט הבורח על נפשו בעצב ובחוסר רצון, כמי שרגליו נושאות אותו בעל כורחו [רד"ק, מלבי"ם]. אולם משזכה להבטחת השמירה מאת ה', ליבו נשא את רגליו והוא צעד מתוך ביטחון, בחירה חופשית ותחושת שליחות רוחנית שניכרה עד לרגליו ממש [רש"י, רשב"ם, רש"ר הירש, ספורנו, חומש קה"ת]. מנגד, יש המפרשים ביטוי זה כתיאור לעוניו המרוד של יעקב, שיצא לדרך כשרק גופו עליו ולא נותר לו דבר לשאת מלבד את רגליו שלו [אור החיים]. פירוש נוסף מדגיש את הפן המעשי, ומציין שיעקב הלך ברגליו ממש ולא רכב על בהמה, כפי שהיה נהוג בקרב גברים באותה תקופה [קונטרס חיבה יתירה].
מחלוקת מעניינת קיימת בשאלה האם הליכה זו הייתה טבעית או ניסית. יש מי שרואה בפסוק עדות לכך שמעתה הלך יעקב בדרך טבעית, בניגוד לנס של "קפיצת הארץ" שאירע לו בתחילת מסעו אל הר המוריה [כלי יקר]. לעומת זאת, אחרים סבורים שהביטוי מרמז שגם כעת התרחשה הליכה ניסית ומהירה במיוחד, וכביכול בשתי פסיעות הגיע ליעדו [אור החיים, אלשיך, בכור שור].
זווית התבוננות שונה לחלוטין מציגה את נשיאת הרגליים כהליכה זהירה ומחושבת נגד הטבע. צדיק כיעקב נמשך בטבעו למקומות קדושים, וכדי ללכת לארץ נוכריה היה עליו לאלץ את רגליו בניגוד לרצונן הפנימי [פרדס יוסף]. יתרה מכך, יעקב ידע שהוא הולך לאזור רווי בעבודה זרה ובכישוף, ולכן נדרש לשאת את רגליו בהשגחה יתרה, לכלכל את צעדיו ולהיזהר מאוד שלא להימשך אחר טבע האדם ולהיכשל בטומאת המקום [העמק דבר, צרור המור].
בנוגע ליעדו של יעקב, אַרְצָה בְנֵי קֶדֶם, הפרשנים מסכימים כי מדובר באזור ארם, הנמצא ממזרח לארץ ישראל. אך מדוע התורה משתמשת בשם הכללי של האזור ולא מציינת שיעקב הלך ישירות העירה חרן? יש המסבירים כי חרן שכנה על גבול הארץ המזרחית, ולכן הכתוב נוקט בלשון מכלילה [רד"ק]. גישה אחרת רואה בכך הכוונה אלוהית מדויקת – ה' כיוון את יעקב לאזור המזרח הכללי ולא ישירות לעיר, כדי שיזדמן בדיוק לאותה באר בשדה שבה נועד לפגוש את רחל [אור החיים]. הסבר נוסף קובע שיעקב השתמש בביטוי כללי זה כדי להסתיר את יעדו המדויק מפני עשו ואנשיו שעלולים היו לרדוף אחריו להורגו [פרדס יוסף].
לבסוף, מסורת פרשנית מצביעה על פער זמנים במסעו זה. לפי גישה זו, בטרם הגיע יעקב סופית לחרן, הוא פנה לארץ בני קדם כדי לשהות וללמוד במשך ארבע עשרה שנים בבית מדרשם של עבר ושם, ורק לאחר מכן המשיך לבית לבן [הטור הארוך, פענח רזא, אלשיך].