שאיפתו של האדם לגדולה ולכוח מובילה פעמים רבות דווקא להשפלתו העמוקה ביותר, בין אם מבחינה מוסרית ובין אם בעמידה מול בורא עולם. המילים וַיִּשַּׁח וכן וַיִּשְׁפַּל מבטאות שתיהן עניין של כפיפה, הנמכה ושפלות [מצודת ציון, אבן עזרא]. הפרשנים נחלקו בשאלת הכפילות של אָדָם ושל אִישׁ. הגישה הפשוטה גורסת כי מדובר בכפל לשון שנועד להדגשה [רד"ק, מצודת דוד]. לעומת זאת, פרשנים רבים רואים כאן חלוקה מעמדית, לפיה אָדָם מייצג את האנשים הפשוטים והקטנים, ואילו אִישׁ מכוון לאנשים הגדולים, העשירים וגיבורי החיל [רש"י, רד"ק, אברבנאל]. מנגד, מוצגת חלוקה פנימית יותר, לפיה אָדָם מסמל את ההכנעה הנפשית שבלב, בעוד אִישׁ מתייחס להכנעה החיצונית והמעשית [מלבי"ם].
הסיבה לאותה שפלות מתפרשת בשני אפיקים מרכזיים. האפיק הראשון רואה בכך תיאור של הידרדרות מוסרית ורוחנית. העם חשב שבאמצעות רדיפה אחרי תרבויות זרות, צבירת כסף, סוסים ועבודת אלילים הוא מרומם את עצמו, אך למעשה הוא הביא על עצמו את השפלות הגדולה מכולם [שד"ל, אברבנאל, ביאור שטיינזלץ]. האפיק השני מפרש את הדברים כנבואה לעתיד, לימות המשיח, אז האנושות כולה תתפכח מגאוותה. בני האדם יבינו שכספם וגבורתם אינם מועילים מול ה', מה שיוביל להכנעה מתוך בושה ואימה [רד"ק, ביאור שטיינזלץ]. בהקשר זה, מובעת התביעה כלפי ישראל: כשם שחיקו את הגויים בחטאיהם, כך עליהם ללמוד מהם לשוב בתשובה ולהיכנע בפני ה' [אברבנאל].
בחלקו השני של המשפט, המילה תִּשָּׂא מתפרשת לרוב במשמעות של מחילת עוון [מצודת ציון]. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהנביא פונה אל ה' בתפילה או בקביעה עובדתית לגבי וְאַל תִּשָּׂא לָהֶם, ומבקש או מצהיר שה' לא יסלח לעם על חטאיו ללא עונש. לעומת זאת, יש הסבורים שהנביא בא בטענה כלפי ה' על העבר, ואומר כי ה' לא היה צריך להיות כל כך סלחן ומשפיע טובה כלפי העם בתחילת דרכם הרעה, שכן השפע הוא שהוביל להקצנה בחטא [שד"ל].
גישה שונה לחלוטין שוללת את הקשר למחילה, ומפרשת את וְאַל תִּשָּׂא כחוסר יכולת להתרומם. כלומר, העם יהיה כה שפל עד שאיש לא יוכל לשאת ולהרים את ראשו, או שהארץ עצמה לא תוכל לשאת אותם [אבן עזרא]. פירוש אלגורי נוסף מציע שהמילים רומזות לאזהרה "לא תשא את שם ה'", כקריאה לעם לזנוח את הגאווה והנשיאות העצמית ולהיכנע לחלוטין [אברבנאל].