מול אשליית הכוח והשליטה האנושית בעולם, מתגלה לעיתים קרובות שבריריותו המוחלטת של הקיום האנושי. קריאה זו מבקשת להסיט את המבט מן התלות בבשר ודם אל עבר הכרה באפסות האדם מול כבוד ה'.
הגישה המרכזית בקרב הפרשנים היא שהציווי חִדְלוּ לָכֶם מִן הָאָדָם קורא להפסיק לבטוח בבני אדם או לירא מפניהם, שכן אין בכוחם להושיע או לבטל את גזרותיו של ה' [אבן עזרא]. המילה לָכֶם מדגישה כי העזיבה של ההישענות על האדם היא לטובתו ולהנאתו של השומע [שד"ל]. יש המפרשים קריאה זו על רקע אחרית הימים, אז יתגלה כבוד ה' בעולם, בני האדם יבינו כי שלטונם המדומה חסר ערך, ויאמרו זה לזה כי אין עוד מקום לפחד מבשר ודם אלא מה' לבדו [רד"ק, ביאור שטיינזלץ].
לצד הגישה הרואה בפסוק אזהרה כללית מפני הישענות על בני אדם, גישה נוספת קושרת את הפסוק למאבק בעבודה זרה. לפי גישה זו, הפסוק קורא להתרחק מאנשים המדיחים לעבודת אלילים [רש"י], ומציג קל וחומר לוגי: אם האדם החי עתיד למות ולשוב לאדמתו, כיצד ניתן לעבוד אלילים חסרי חיים שאין בהם אפילו רוח? [רש"י, מצודת דוד].
כדי להמחיש את אפסות האדם, הפסוק משתמש בביטוי אֲשֶׁר נְשָׁמָה בְּאַפּוֹ. הפרשנים מסכימים כי תיאור זה מצביע על שבריריות החיים. כל חיותו וכוחו של האדם תלויים בנשימה העוברת בנחיריו, רוח חולפת שעשויה לצאת ממנו בכל רגע [רש"י, רד"ק, שד"ל]. המונח הָאָדָם אינו מכוון לאדם מסוים, אלא למין האנושי כולו [שד"ל].
השאלה החותמת את הפסוק, כִּי בַמֶּה נֶחְשָׁב הוּא, נועדה לתהות על חשיבותו של האדם: באיזו בחינה ראוי בכלל לסמוך עליו או להחשיבו? [שד"ל]. זווית פילוסופית ייחודית לשאלה זו מציגה את הפסוק כפנייה אירונית אל עובדי האלילים: האדם נחשב ליצור מובדל ונעלה מן הבהמה, אך כאשר הוא משתחווה לחיות ולשרצים, הוא מציב את עצמו בעמדה נחותה מהם. ממילא, הוא מאבד את הגדרתו כ"אדם", והפסוק לועג לו ושואל: אם אתה משפיל את עצמך כך, במה אתה נבדל מסביבתך וכיצד אתה יכול עוד להיקרא אדם? [מלבי"ם].