נבואתו של בלעם מפנה את מבטה אל עבר עמלק, האומה המגלמת את השנאה התהומית והראשונית ביותר כלפי עם ישראל. מבעד למילים מבצבץ ניגוד חריף בין תחילתה הנועזת של אומה זו לבין סופה המוחלט והטראגי, תוך שרטוט מסלול היסטורי של התנגשות בלתי נמנעת.
בביאור המילים וַיַּרְא אֶת עֲמָלֵק, נחלקו המפרשים באופייה של ראייה זו. יש הסבורים כי מדובר בראייה פיזית, שכן בלעם עמד על ראש ההר והשקיף אל עבר מקום מושבם במדבר [רמב"ן, רשב"ם, ביאור שטיינזלץ]. לעומתם, פרשנים רבים מפרשים כי זוהי ראייה שכלית ונבואית שבה חזה בלעם בפורענותם העתידית [רש"י, אבן עזרא, שפתי חכמים, מזרחי, גור אריה], או שהתבונן בשורש ייחוסם ההיסטורי [שפתי כהן]. התבוננות זו מקבלת משמעות עמוקה יותר כאשר בלעם מעמיד את עמלק בהשוואה לקינים שיוזכרו בפסוקים הבאים; בכך הוא מציג ניגוד ברור בין האומה הראשונה שלחמה בישראל לבין האומה הראשונה שגמלה עמם חסד [דעת זקנים, בכור שור, הדר זקנים].
התואר רֵאשִׁית גּוֹיִם אינו מצביע על קדימות כרונולוגית של עמלק על פני שאר האומות, שהרי עמלק הוא מצאצאיו של עשו ואומות רבות קדמו לו. רוב הפרשנים מסכימים כי הכוונה היא שעמלק היה העם הראשון שהעז להילחם בישראל בצאתם ממצרים. במעשה זה, עמלק פעל בניגוד לכל היגיון טבעי, ומסר את נפשו מתוך כפירה בהשגחה העליונה הגלויה שליוותה את ישראל, רק כדי לנסות ולהחזיר את העולם להנהגת הטבע הרגילה [העמק דבר, צפנת פענח]. גישה נוספת מפרשת את המילה רֵאשִׁית כלשון של מעלה, חשיבות ועוצמה צבאית. עמלק נחשב לראש וראשון בגבורה בקרב האומות, ודווקא בשל ביטחונו בכוחו העז הוא ההין לתקוף את ישראל, מה שהצריך את תפילת משה ונס גדול מאת ה' כדי לנצחו [רמב"ן, שד"ל, רש"ר הירש, אדרת אליהו]. כמו כן, זהו הגוי הראשון שישראל נצטוו באופן פעיל להכחידו [אור החיים].
למרות עוצמתם וראשוניותם, גזר דינם נחתם במילים וְאַחֲרִיתוֹ עֲדֵי אֹבֵד, שמשמעותן אובדן וכליון מוחלט לעולם ועד [נתינה לגר]. בניגוד לאימפריות אחרות שעשויות לאבד את שלטונן אך עמן ממשיך להתקיים, אומת עמלק עתידה להימחות כליל עד שלא יישאר לה זכר בתודעה האנושית [ספורנו, צפנת פענח, רש"ר הירש, העמק דבר]. יתרה מזאת, כליון זה לא יתרחש כחלק מתהליך היסטורי טבעי של מלחמות שגרתיות ושקיעת אומות, אלא ייעשה באופן יזום דווקא בידם של ישראל כקיום הציווי למחות את זכרם [שפתי חכמים, מזרחי, גור אריה].
באשר לזמן התרחשותו של אובדן זה, יש המצביעים על המלחמות הקשות שניהל שאול המלך כנקודת הסיום של עמלק [אבן עזרא, רלב"ג]. אולם, מפרשים אחרים מסבירים כי קיומו של עמלק תלוי במצבו הרוחני של עם ישראל ובכוחו של שר עמלק בשמים. לכן, עמלק עתיד לשרוד את תהפוכות ההיסטוריה ולהישאר בעולם עד לימות המשיח, אז ייפול שרו משמים, והאומה תושמד לחלוטין ותאבד מן העולם [אור החיים, פני דוד, רבינו בחיי, אלשיך].