נבואתו של בלעם מקבלת תפנית קודרת, והוא פורץ בזעקת שבר נוכח חזון של זעזועים עולמיים, תוך שהוא תוהה מי מיושבי תבל יוכל לשרוד את המהלכים העתידים לבוא. פירוש המילים מִי יִחְיֶה הוא מי ישרוד [ביאור שטיינזלץ], אך עיקר המחלוקת הפרשנית סובבת סביב הבנת הצירוף מִשֻּׂמוֹ אֵֽל.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים מתמקדת במישור ההיסטורי, ורואה בפסוק קינה על ההרס שתזרע אימפריית אשור. לפי גישה זו, המילה אֵֽל אינה מתייחסת לשם ה', אלא היא קיצור של המילה "אֵלֶּה". כלומר, בלעם זועק: מי יוכל להישאר בחיים כאשר ה' ישים בעולם את הגזרות הקשות האלה, שבהן יעמוד סנחריב מלך אשור, יכבוש עמים, יחריב מדינות ויבלבל את כל אומות העולם [רש"י, רלב"ג, שד"ל, רבנו בחיי, מזרחי, שפתי חכמים]. ישנה אף התלבטות הלכתית ופרשנית האם המילה אֵֽל בפסוק זה היא "קודש" (שם ה') או "חול" [ברכת אשר, נתינה לגר].
לעומת הפירוש ההיסטורי, פרשנים רבים לוקחים את הפסוק אל קץ הימים ואל התקופה המשיחית [ספורנו, רשב"ם, בכור שור, מלבי"ם, אדרת אליהו]. הזעקה "אוי" מבטאת את הפחד מפני "חבלי משיח" – תקופה של מלחמות ורעות רבות כל כך, עד שבני האדם יעדיפו את המוות על פני החיים, בדומה לאמירה התלמודית של חכמים שביקשו שהמשיח יבוא, אך קיוו שלא יחיו באותו הדור כדי לא לראות את הסבל הכרוך בבואו [ספורנו, שפתי כהן]. באותה עת של גאולה, אוי לה לאומה שתנסה לעמוד בדרכו של ה' כשהוא פודה את עמו ישראל, מעשה המדומה לאדם המכניס עצמו בין אריה ולביאה [תורה תמימה, דעת זקנים].
קריאה שונה לחלוטין של הפסוק מבינה את המילה אֵֽל כפשוטה – אלוקים או אלוהות, ומפרשת את הפסוק כאזהרה תיאולוגית ומוסרית. לפי כיוון זה, הפסוק מכוון כלפי שליטים גאוותנים (כדוגמת מלך אשור) שעושים את עצמם לאלוהים, ומזהיר כי סופם להיענש [אבן עזרא, תורה תמימה, דעת זקנים]. ברובד נוסף, זוהי זעקה על סכנת מלחמות הדת: אוי לעולם כאשר אומות ואימפריות יכבשו וישחיתו עמים אחרים לא רק לשם הרחבת טריטוריה, אלא בשם האמונה, כשהם כופים את האלוהים שלהם בכוח הזרוע [העמק דבר]. כמו כן, יש כאן אזהרה לאדם הפרטי ששם לעצמו אל זר ועובד עבודה זרה במקום לעבוד את בורא העולם [אלשיך].
נקודת מבט נוספת בוחנת את הפסוק דרך מערכת היחסים הנצחית שבין עם ישראל לאומות העולם. גלות ישראל נועדה לברר ולהוציא "ניצוצות של קדושה" מתוך האומות שבתוכן הם יושבים. ברגע שעם ישראל שואב את כל הטוב והקדושה מאותה אומה, היא מאבדת את כוח החיות שלה ונידונה לכליון. לכן, הזעקה היא על האומות: אוי להן כאשר ה' ישים את ישראל בתוכן, שכן הדבר יביא בסופו של דבר לאובדנן [אור החיים]. שום אומה לא תוכל לשמור על עצמאותה אם היא מתנגדת לייעוד האלוהי שה' הועיד לישראל [רש"ר הירש]. יתרה מכך, שמו של ה' (אל) נקרא על עם ישראל, ובלעם מכריז כי לאחר שכל האימפריות העתיקות יאבדו מן העולם, רק עם ישראל ימשיך לחיות לנצח [אם למקרא]. דרשה מדרשית אחרת מקשרת את הפסוק לישמעאל, ודורשת כי מכיוון שה' שילב את שמו ("אל") בשמו של ישמעאל, ניתן לו כוח עצום, ואוי למי שיחיה תחת גזרותיו ושלטונו [רבנו בחיי].
לבסוף, מעניין לציין תופעה טקסטואלית ייחודית: בחלק מספרי התורה העתיקים היו שכתבו את המילים מִשֻּׂמוֹ אֵֽל כמילה אחת מחוברת – "משמואל". חיבור זה הוליד דרשה ולפיה הפסוק רומז לשמואל הנביא, שלא ריחם ושיסף את אגג מלך עמלק [שפתי כהן]. עם זאת, המסורת ההלכתית והדקדוקית המקובלת דוחה מנהג זה מכל וכל, וקובעת כי חובה לכתוב את הביטוי כשתי מילים נפרדות [מנחת שי].