פסוק זה מבטא התמסרות מוחלטת ובלעדית לה', שבה האדם משיל מעליו כל הסחת דעת גשמית או שמימית כדי להתמקד אך ורק בבוראו.
הגישה המרכזית בקרב הפרשנים היא קריאת הפסוק כהצהרת אמונה השוללת כל כוח אחר. באומרו מִי לִי בַשָּׁמָיִם, המשורר מצהיר כי אינו בוחר בשום מלאך לאלוה [רש"י], וכי הוא דוחה את האמונה בכוחם של השמש, הכוכבים וצבא השמים להיטיב או להרע [רד"ק, מצודת דוד]. יש המפרשים כי לאחר המילה בַשָּׁמָיִם חסרה כביכול המילה "זולתך" [אבן עזרא בשם רב סעדיה גאון]. בדומה לכך, המילים וְעִמְּךָ לֹא חָפַצְתִּי בָאָרֶץ מבטאות סירוב לשתף עם ה' כוחות ארציים כלשהם, ובכלל זה איתני הטבע כגון מים, רוח ועפר [רד"ק, מצודת דוד].
רובד נוסף בפרשנות לוקח את הפסוק מממד האמונה לממד הנפש והדבקות. כאשר אדם מעמיק את אהבתו ותשוקתו לה', ענייני העולם הזה מאבדים את משמעותם. המשורר מצהיר כי מלבד ה', אין לו כל חפץ בהישגים חיצוניים שניתן למצוא בָאָרֶץ, כגון עושר, כבוד והצלחה חומרית [ביאור שטיינזלץ]. זוהי קריאה פנימית של האדם אל הכוח הרוחני והשמימי שבתוכו, הלוא הוא הנשמה. מתוך דבקות זו, האדם מואס בחומריות הזמנית ומביט רק אל ההצלחה הרוחנית והנצחית, מתוך הבנה שהגוף הפיזי עתיד לכלות [מלבי"ם].
דבקות עמוקה זו מובילה את המשורר לכמיהה להתנתק מן העולם הפיזי. מתוך הכרת ה', כל מעייניו פונים למעלה והוא שואל מי יעזור לו לעלות לשמים, שכן לאחר שדבק בה' שוב אינו חפץ לעמוד בָאָרֶץ כלל [מאירי]. יש המסבירים כי כל חפצו הוא להיות בשמים עם המלאכים [אבן עזרא בשם ר' משה], וכי הוא מחפש רק את ה' הנמצא שם [אבן עזרא בשם ר' יהודה הלוי]. ביטוי זה משקף גם השלמה עם הפרידה העתידית של הנשמה מן הגוף; המשורר אינו מבקש לעלות לשמים בגופו, וגם אינו מבקש שנשמתו תישאר על פני האדמה לנצח [אלשיך]. בסופו של דבר, לאחר אובדן הגוף, אין לאדם כל חפץ עצמאי, לא בַשָּׁמָיִם ולא בָאָרֶץ, אלא רק בה' לבדו [אבן עזרא].