ממי המקדש בוקע זרם פלאי של מים חיים, העושה את דרכו מזרחה אל עבר אזורים שוממים וימות מלוחות, ומחולל בהם תהליך עמוק של ריפוי והמתקה. מסלול זרימתם של המים משרטט מפה גאוגרפית ורוחנית כאחד.
הפרשנים מסכימים כי הַגְּלִילָה הַקַּדְמוֹנָה מתייחסת למחוז או לחבל הארץ המזרחי. משם המים יורדים אל הָעֲרָבָה, שהיא אזור המישור והשקע של עמק הירדן [מצודת ציון, רד"ק, ביאור שטיינזלץ]. בעקבות דברי חז"ל, הפרשנים מזהים במסע המים תחנות ברורות: המים זורמים אל ימה של טבריה, ממשיכים אל ימה של סדום, הלוא הוא ים המלח, ומגיעים לבסוף אל הים הגדול או האוקיינוס [רש"י, מלבי"ם].
הביטוי אֶל הַיָּמָּה הַמּוּצָאִים מתפרש כהתייחסות לים האוקיינוס, אשר "יוצא" מן היישוב ומקיף את העולם [רש"י, מצודת דוד]. מנגד, יש המפרשים כי הכוונה היא לים המערבי, תוך הקבלה לנבואת זכריה על מים חיים שייצאו מירושלים מחולקים לשניים: חציים לים הקדמוני וחציים לים האחרון. לפי גישה זו, הנחל מתפצל – חלקו פונה מזרחה אל ים סדום וחלקו זורם מערבה אל הים הגדול [רד"ק, מצודת דוד].
מטרת זרימתם של המים באה לידי ביטוי במילה וְנִרְפּאוּ. הפרשנים מבארים כי לשון הריפוי כאן משמעותה המתקה; המים הפלאיים מרפאים את מי הימות ממליחותם העזה והופכים אותם למתוקים וראויים [רש"י, מצודת ציון]. מההיבט הדקדוקי, המילה וְנִרְפּאוּ נהגית כאשר האות אל"ף שבה נחה ואינה נשמעת [מנחת שי, רד"ק].
לצד הפירוש הגאוגרפי, למסע המים ישנה משמעות אלגורית עמוקה. המים מסמלים את מי הדעת והכרת ה', אשר עתידים להתפשט בעולם. התפצלות המים מזרחה ומערבה מרמזת על הפצת האמונה בקרב אומות העולם – בני ישמעאל במזרח ובני אדום במערב – וריפויים מאמונות שקר המדומות ל"מלח סדומית" המסמא את העיניים. זרימת המים אל ימה של סדום מסמלת את ריפויים של אלו המשוקעים בעבודה זרה, בעוד שהגעת המים לימה של טבריה, מקום מושבם של בני ישראל, מסמלת את ריפוי נשמותיהם, כך שחכמת ה' תמלא את קרבם של הכל, כל אדם כפי מידת הכנתו הרוחנית [מלבי"ם].