בעת התמוטטותה של מצרים יחולו בה שינויים רוחניים כבירים, ואוכלוסיות בתוכה יעברו תהליך של התקרבות לאלוהי ישראל ולתרבותו. הפרשנים נחלקו מתי מתקיימת נבואה זו. גישה מרכזית קושרת זאת לתקופת חזקיהו המלך: לאחר מפלת סנחריב מלך אשור, שחרר חזקיהו את השבויים המצרים והכושים שהיו במחנה אשור. שבויים אלו ראו את הנסים, הכירו בגדולת ה', קיבלו עליהם עול מלכות שמים, וכשחזרו לארצם בנו מזבח לה' [רש"י, רד"ק, מלבי"ם]. דעה אחרת ממקמת זאת בתקופת הבית השני, ורואה בכך רמז למזבח שבנה חוניו בן שמעון הצדיק באלכסנדריה של מצרים [רש"י, מלבי"ם]. מנגד, יש הסבורים כי מדובר בנבואה לעתיד, אז ישראל יהיו השליטים והמשפיעים ואף יתיישבו בערים אלו [ביאור שטיינזלץ]. מול טענות של חוקרים כאילו פסוק זה זויף והוכנס לספר ישעיהו על ידי יהודי מצרים כדי להצדיק את ישיבתם שם, מובהר כי נבואה זו הייתה מוכרת ומקובלת בארץ ישראל הרבה לפני כן, והיא משתלבת היטב עם נבואות ירמיהו ולא ייתכן שזויפה [שד"ל].
אותן חמש ערים מתוארות כמְדַבְּרוֹת שְׂפַת כְּנַעַן. הפרשנים מסכימים כי הכוונה היא ללשון הקודש, השפה העברית. השימוש במושג "כנען" נובע מכך שזו השפה שדיברו בה הכנענים [אבן עזרא], או משום שהמצרים ישוחחו כפי שמדברים ישראל היושבים בארץ כנען [רש"י]. פירוש נוסף מציע כי מאחר שמצרים וכנען היו אחים בני חם, כעת כשהמצרים ישובו לאמונת ישראל שירשו את ארץ כנען, הם יתייחסו אליהם כאל אחים וישובו לשפתם [רד"ק].
הערים הללו תהיינה וְנִשְׁבָּעוֹת לַה' צְבָאוֹת, כלומר יעזבו את אליליהם, יאמינו בה' ויקבלו אותו עליהם לאלוה [רד"ק, מצודת דוד]. יש המדייקים בלשון הפסוק ומסבירים כי אין הכוונה רק שיישבעו בשמו של ה', אלא שיישבעו אליו ישירות – כלומר, יכרתו עמו ברית ויקבלו על עצמם התחייבות מפורשת לעובדו [מלבי"ם].
סיומו של הפסוק, עִיר הַהֶרֶס יֵאָמֵר לְאֶחָת, עורר דיון נרחב בין המפרשים, המתפצל לשני כיוונים עיקריים: לשון חורבן או לשון שמש (חרס).
לפי הגישה הראשונה, המילה נגזרת משורש הריסה ונתיצה [מצודת ציון]. הערים הללו יהיו כה דבקות באמונתן החדשה, עד שיסכימו ביניהן בשבועה שאם אחת מהן תחזור בה מעבודת ה' ותשוב לאלילות – שאר הערים יעמדו עליה ויהרסו אותה [רד"ק, מצודת דוד, מלבי"ם]. לעומת זאת, יש המפרשים זאת לא כעיר שעתידה להיהרס בכוונה תחילה, שכן הנביא מדבר כאן לטובה ולא לרעה, אלא כעיר שהחלה להיהרס על ידי אויב, אך ה' יושיע אותה, ועל שם הריסתה ובנייתה מחדש תיקרא כך [שד"ל].
הגישה השנייה, המבוססת על התרגומים הקדומים ודברי חז"ל, קושרת את המילה "הרס" למילה "חרס", שמשמעותה שמש. לפי קו מחשבה זה, מדובר בעיר מצרית ממשית שנקראה "עיר השמש" (הידועה גם כהליופוליס), שבה היה מקום מושבם המרכזי של כוהני מצרים, ועתה מובטח כי גם היא עתידה לקבל עליה את עבודת ה' [מלבי"ם, ביאור שטיינזלץ]. למרות שהמילה כתובה באות ה' ולא באות ח' [מנחת שי, אבן עזרא], המסורת הפרשנית משלבת בין שתי המשמעויות: מדובר בעיר השמש שעתידה בסופו של דבר להיהרס, כפי שניבא ירמיהו על שבירת מצבות "בית שמש אשר בארץ מצרים" [רש"י].