מתוך ייאוש עמוק ומשבר קיומי, עומד הנביא ירמיהו מול ה' ומשמיע זעקה נוקבת בשם העם. למרות שה' אסר עליו קודם לכן להתפלל בעד העם, הנביא אינו מרפה ומציג טענות קשות על חומרת העונש וסופיותו. התעקשותו של ירמיהו להתפלל חרף האיסור מוסברת בכמה דרכים: יש המפרשים כי תפילתו מכוונת רק עבור מקצת העם שעודנו ראוי לרחמים [רד"ק]. גישה אחרת מסבירה שהאיסור האלוהי חל על שמיעת זעקת העם עצמו, אך לא מנע את תפילת הנביא. בנוסף, ירמיהו אינו מבקש סליחה רגילה, אלא טוען למען כבוד ה', כדי שהברית ההיסטורית עם מלכות יהודה ונוכחות השכינה בציון לא יופרו [אברבנאל].
הנביא פותח בשאלה רטורית כפולה: הֲמָאֹס מָאַסְתָּ אֶת־יְהוּדָה אִם־בְּצִיּוֹן גָּעֲלָה נַפְשֶׁךָ. הוא תוהה האם מדובר בדחייה מוחלטת שאין ממנה דרך חזרה, או שמא יש עדיין כוונה לשוב אליהם [רש"י]. הפרשנים מדייקים בהבדל שבין הפעלים בפסוק: המילה מאסת מבטאת את היפך הבחירה, בעוד המילה געלה מבטאת תיעוב, מיאוס והיפך של אהבה וחיבור עמוק. דווקא ביחס לציון, שהיא מקום משכן השכינה, משתמש הנביא בביטוי החריף של געילת נפש, המעיד על ניתוק הקשר הקרוב [מלבי"ם]. הכוונה במילה ציון כאן היא ליושבי העיר [רד"ק].
מכאן עובר הנביא לתלונה המרכזית: מַדּוּעַ הִכִּיתָנוּ וְאֵין לָנוּ מַרְפֵּא. במישור המיידי, המכה מתוארת כרעב כבד, וחוסר המרפא הוא היעדר המטר [רד"ק]. במישור העקרוני, הפרשנים משתמשים במשל הרופא: כשם שרופא המקיז דם לחולה מכין מראש את התרופות כדי לרפא אותו לאחר מכן, כך היה מצופה שה' יכין רפואה למכתם. אם מטרת הייסורים היא לעורר את העם לתשובה ולתקן אותם, הרי שהייתה צריכה להיות אפשרות להחלמה, אך המכה שניחתה עליהם נראית ככזו שאינה מאפשרת כל רפואה [אברבנאל, מלבי"ם].
הפסוק נחתם בתיאור טרגי של הפער העצום בין הציפייה למציאות: קַוֵּה לְשָׁלוֹם וְאֵין טוֹב וּלְעֵת מַרְפֵּא וְהִנֵּה בְעָתָה. העם קיווה כי לאחר תקופת המלחמה והייסורים תגיע רגיעה [אברבנאל], או שיצליחו להשיג סיוע ותבואה מהאומות השכנות [רד"ק], אך תקוותם נכזבה לחלוטין. במקום שלום, החלמה ותיקון, הם חווים רק בעתה – חרדה עמוקה, רתת ופחד פתאומי מפני צרות חדשות [מצודת ציון, שטיינזלץ].