כאב הבגידה צורב במיוחד כאשר מעשי חסד נענים בזדון, ומובילים למצוקה קיומית ורוחנית עמוקה. הפרשנים מסכימים כי תלונתו המרכזית של המשורר היא על כך שאויביו יְשַׁלְּמוּנִי רָעָה תַּחַת טוֹבָה, כלומר, תמורת החסדים שעשה עמהם בעבר, הם גומלים לו כעת ברעה [מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ]. רעה זו באה לידי ביטוי, בין היתר, בדרישות כספיות שקריות וסחיטת ממון בטענות שווא [רד"ק].
המילה שְׁכוֹל מתפרשת במספר רבדים. ברובד הפיזי והמיידי, משמעותה היא מיתה. האויבים מבקשים לחמוס את המשורר ולקחת את חייו [רד"ק, מצודת ציון, מצודת דוד]. ברובד הנפשי, הרעה שהם גומלים לו קשה כל כך, עד שהיא עצמה נחווית כמוות [רד"ק, אבן עזרא], ומותירה את נפשו בתחושת עריריות, בדידות ואובדן [ביאור שטיינזלץ].
לצד פירושים אלו, קיימת התבוננות פנימית ועמוקה יותר על משמעות השכול, הבוחנת את הפגיעה הרוחנית. מעשי החסד שאדם עושה נחשבים כבנים של הנפש. כאשר אדם נתקל בכפיות טובה כה בוטה, הוא עלול להתחרט על הטוב שהעניק. חרטה זו מוחקת את החסדים, ובכך הנפש מאבדת את "ילדיה" ונותרת שכולה. מעבר לכך, הכעס והצער עלולים לגרום לשכחת התורה ולאובדן הקדושה, מצב המהווה שכול רוחני אמיתי [אלשיך].