הבטחת ה' לעם ישראל לקראת הכניסה לארץ כוללת סיוע פלאי שנועד לפלס את הדרך לפני צבא העם. סיוע זה נועד לגרש את יושבי הארץ בדרכים עוקפות מלחמה, תוך התמקדות באומות ספציפיות המהוות מכשול.
הפרשנים נחלקו בהבנת מהות הַצִּרְעָה. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שמדובר במין שרץ עוף, מעין זבוב או דבורה רעה, שהיה תוקף את האויבים, מכה בעיניהם ומטיל בהם ארס קטלני [רש"י, ביאור יש"ר, פרדס יוסף, צאינה וראינה]. יש אף שמציינים כי קיימות עדויות היסטוריות על אומות שנאלצו לנטוש את ארצן בעקבות מתקפת נחילי חרקים [אם למקרא]. לעומת זאת, יש המפרשים כי מדובר במכת חולי ונגע בגוף, מלשון "צרעת", המגיעה כהשלמה לאימה הנפשית שהוזכרה בפסוק הקודם [אבן עזרא, אבן עזרא הקצר]. גישות אחרות רואות בצרעה משל בלבד: או כדימוי לפחד מבוהל ופאניקה הגורמים לבריחה המונית [קאסוטו], או כביטוי לכך שה' יגרש את האויבים בקלות וללא צורך בנשק רגיל [חזקוני]. פירוש נוסף, הנשען על התרגום לארמית, מסביר את המילה מלשון פגיעה פתאומית באדם העומד בדרך [פרדס יוסף, נתינה לגר].
לשליחת הצרעה היו מספר מטרות. היא נועדה להבריח את האויבים המסתתרים במערות ובמבצרים חזקים שקשה לכבוש במלחמה רגילה [ביאור יש"ר, שפתי כהן], וכן להגן על הנשים והילדים שנשארו באזורי הגבול בזמן שהלוחמים התקדמו פנימה [העמק דבר]. בנוסף, מתוך מידת הרחמים של ה', המכה שימשה כהתראה אחרונה שנועדה לעורר אימה ולגרום ליחידים לנוס על נפשם ולעזוב את הארץ מרצון, ובכך להינצל [ביאור יש"ר, מלבי"ם].
קושי מרכזי שעולה בפרשנות הוא שאם הצרעה השמידה את כולם, מדוע נזקק יהושע לשבע שנות מלחמה? כדי ליישב זאת, מובאת דעה כי הצרעה כלל לא חצתה את נהר הירדן, אלא פעלה רק באזורי עבר הירדן המזרחי. כלפי האומות שישבו בעבר הירדן המערבי, הצרעה עמדה על שפת הנהר וזרקה משם את ארסה שסילק אותם. דעה אחרת גורסת כי היו שני נחילי צרעות, אחד בימי משה שלא חצה את הירדן, ואחד בימי יהושע שכן עבר [רש"י, מזרחי, תורה תמימה, שפתי חכמים, חזקוני]. כמו כן, הגירוש נעשה בהדרגה כדי שהארץ לא תיוותר שוממה ותתמלא בחיות רעות [צאינה וראינה].
הפסוק מונה רק שלוש אומות, אֶת־הַחִוִּ֧י אֶת־הַֽכְּנַעֲנִ֛י וְאֶת־הַחִתִּ֖י. רבים מסכימים כי הכתוב קיצר, והכוונה היא לכל שבעת עממי כנען [ביאור יש"ר, קאסוטו]. עם זאת, יש המסבירים שאומות אלו הוזכרו בנפרד משום שעליהן ניחתה המכה הקשה מכולן [אבן עזרא], או משום שהן אלו שהסתתרו במבצרים ולכן נדרשה הצרעה כדי לפגוע בהן [שפתי כהן]. הסבר ייחודי נוסף מציע שאומות אלו הוזכרו משום שמהן נותרו הכי הרבה ניצולים בארץ מסיבות שונות: החיווי (הגבעונים) שניצלו בזכות עורמה, הכנענים שה' הותירם זמנית כגמול על כך שבנו ונטעו את הארץ, והחתים שניצלו בזכות הכבוד שחלקו לאברהם אבינו בעבר [שפתי כהן].