מכת הדם פגעה בלב ליבה של מצרים, והפכה את מקור החיים והשפע של המדינה למקור של מוות, צחנה ורעב. מכה זו נועדה להעניש את פרעה מידה כנגד מידה על גזרותיו: הוא שפך דם נקיים של ילדי ישראל אל היאור, ולכן מימיו נהפכו לדם; הוא ניסה להמעיט את בני ישראל שפרו ורבו כדגים, ולכן נגזר על הדגים למות; והוא קץ בחיי בני ישראל, ולכן היאור האהוב עליו הפך למאוס ומסריח [ביאור יש"ר].
הפרשנים מצביעים על חלוקה כרונולוגית בפסוק: תחילה הכה משה ביאור, וכתוצאה מכך וְהַדָּגָה מתה וַיִּבְאַשׁ היאור. לאחר מכן נטה אהרן את מטהו, ורק אז התפשט הדם לכל מקורות המים ברחבי ארץ מצרים [קאסוטו, העמק דבר], מה שאילץ את המצרים לחפור בורות כדי לחפש מים לשתייה [צאינה וראינה].
באשר למשמעות המילים, המילה מֵתָה מנוקדת במלעיל, כלומר היא מתייחסת לזמן עבר ומעידה על כך שהדגים כבר מתו [רשב"ם]. המילה וְהַדָּגָה אינה מתארת דג בודד אלא משמשת כשם כולל; התוספת של האות ה' בסופה מעידה על ריבוי עצום של מיני דגים ויצורי מים [הכתב והקבלה]. התיאור וַיִּבְאַשׁ רומז לכך שביאור גדלו תולעים מתוך הריקבון, והם אלו שגרמו לצחנה הנוראה [קיצור בעל הטורים].
ציון עובדת מותם של הדגים נועד להוכיח למצרים שמדובר בפעולה אלוהית מוחלטת של ה' ולא באחיזת עיניים של שדים או כשפים. בעוד שכישוף יוצר אשליה חזותית בלבד שאינה יכולה להרוג יצורים חיים, כאן הדם היה ממשי והמית את הדגים. הוכחה נוספת לאמיתות הנס היא שהדם נשאר דם בכל מקום שאליו הועבר, אפילו במרחצאות, בניגוד למעשי כשפים שמתבטלים כאשר משנים את מקומם או מניחים אותם על הקרקע [אור החיים].
הפרשנים דנים רבות בהבדל שבין חוויית המצרים לחוויית בני ישראל במכה זו. על פי המדרש, בני ישראל התעשרו ממכת הדם מכיוון שמכרו מים למצרים. גם כאשר מצרי וישראלי שתו מאותה הכוס, המצרי שתה דם ואילו הישראלי שתה מים [הדר זקנים]. תופעה זו מעוררת שאלה הלכתית: הרי אסור לאדם להפיק רווח כלכלי ממעשה נסים, ואם כן כיצד מותר היה לישראל למכור את המים? אחת התשובות היא שהמים ביאור לא השתנו כלל ונותרו מים רגילים, והנס התרחש רק בידיו של המצרי – כשניסה לשתות, המים הפכו לדם. מכיוון שהנס קרה למצרים ולא לישראל, מותר היה לישראל להרוויח מכך. גישה זו גם מסבירה מדוע הפסוק היה צריך לציין במפורש שהדגים מתו; שכן אם כל היאור היה הופך לדם, היה ברור מאליו שהדגים ימותו, אך מכיוון שהיאור נותר מים במציאותו הבסיסית, מות הדגים היה נס נפרד ונוסף שהפסוק היה חייב לתאר [פרדס יוסף]. גישה נוספת טוענת כי המים שנמכרו למצרים לא הגיעו מהיאור עצמו, אלא ממקורות מים אחרים של בני ישראל שלא נהפכו לדם בתחילה [העמק דבר].