פתיחת מערכת עשר המכות מעמידה את שליח ה' לעימות ישיר מול שליט מצרים. המפגש מתוכנן להתרחש בנקודה המשמעותית ביותר בממלכה: נהר הנילוס, מקור החיים, השפע והגאווה של מצרים, שבו תתחיל גם שרשרת הניסים.
הצו האלוהי מתחיל בהוראה להגיע אל הנהר בַּבֹּקֶר הִנֵּה יֹצֵא הַמַּיְמָה. הפרשנים מציעים מגוון סיבות ליציאתו של פרעה אל הנילוס בשעות הבוקר, וניתן לחלקן לשלוש גישות מרכזיות. הגישה הראשונה מתמקדת בהסברים טבעיים ומעשיים: מנהגם של מלכי מצרים היה לצאת בחודשי הקיץ, תמוז ואב, כדי למדוד את מפלס המים ולהעריך את גאות הנילוס [אבן עזרא, תולדות יצחק, שד"ל]. אחרים מסבירים כי המלך יצא לטייל באוויר הבוקר הפתוח, לרחוץ בנהר, או לצוד עופות מים באמצעות בזים, כדרך השרים [רשב"ם, בכור שור, חזקוני].
הגישה השנייה רואה ביציאה זו אקט פולחני. הנילוס נחשב לאלוהות מצרית, ופרעה היה משכים בעלות השחר כדי לעבוד את הנהר, לערוך טקסים של כהונה וכישוף, ולהפגין את שלטונו כמי שאומר "לי יאורי ואני עשיתיני" [מלבי"ם, תורה תמימה, בעלי ברית אברם, רש"ר הירש, אם למקרא].
לעומת גישות אלו, הגישה השלישית, המרכזית במדרש ובפרשנות הקלאסית, חושפת מציאות אירונית ומשפילה. פרעה הציג את עצמו כאלוהים שאינו זקוק לצרכים גופניים. לכן, כדי להסתיר את חולשתו האנושית, היה משכים קום ויוצא בחשאי אל הנילוס כדי לעשות שם את צרכיו. יתרה מכך, יש המפרשים את המילה "יוצא" כקשורה לשורש צ.ו.א, המרמזת על עשיית צרכים. ה' שולח את משה דווקא לשעה ולמקום הללו כדי לתפוס את המלך בקלונו, להוכיח לו שהוא בשר ודם, ולנפץ את אשליית האלוהות שלו [רש"י, מזרחי, פענח רזא, פרדס יוסף, שפתי כהן, צאינה וראינה, ברטנורא].
ההוראה הבאה למשה היא וְנִצַּבְתָּ לִקְרָאתוֹ עַל שְׂפַת הַיְאֹר. משה נדרש לעמוד מול פרעה בקומה זקופה ובעוז פנים, ללא מורא [תורה תמימה, קאסוטו]. מבחינה מעשית, בתוך הארמון היה פרעה מוקף בשומרים ולא ניתן היה לגשת אליו, אך על שפת הנהר, הרחק מההמון, יכול היה משה להתייצב מולו פנים אל פנים [הטור הארוך, פענח רזא, בכור שור]. בנוסף, המפגש חייב להתרחש על שפת היאור משום ששם, לעיני פרעה ועבדיו, עתיד משה לבצע את מכת הדם ולהוכיח את שליטת ה' על הנהר [אבן עזרא, שד"ל, ביאור יש"ר]. משה ממתין לפרעה ומקדים אותו, כדי להראות למלך שלא חסד הנהר קובע את גורל מצרים, אלא רצון ה' [רש"ר הירש, בעלי ברית אברם].
לקראת העימות, נצטווה משה: וְהַמַּטֶּה אֲשֶׁר נֶהְפַּךְ לְנָחָשׁ תִּקַּח בְּיָדֶךָ. הפרשנים מסכימים כי מדובר במטהו האישי של משה, זה שהפך לנחש במעמד הסנה, ולא במטה אהרן שהפך מאוחר יותר לתנין לפני פרעה [העמק דבר, הכתב והקבלה, מלבי"ם, קאסוטו]. האזכור של הפיכת המטה לנחש אינו מקרי; הוא נועד לחזק את ביטחונו של משה. כשם שבתחילה נס משה מפני הנחש אך לבסוף אחז בו והשיבו להיות מטה, כך עליו לזכור שלא לפחד מפרעה ולהתייצב מולו באומץ [ספורנו, אלשיך]. מטה זה יימסר בהמשך לידי אהרן כדי להכות בו את היאור, שכן משה עצמו לא יכול היה להכות את המים שהגנו עליו בילדותו כשהושלך ליאור [אבן עזרא, צאינה וראינה, הכתב והקבלה].