מכת הדם לא הסתכמה רק בשינוי צבע המים, אלא חוללה קריסה מוחלטת של המערכת האקולוגית ביאור, במטרה למנוע מהמצרים כל אפשרות להשתמש במימיו.
המילה וְהַדָּגָה משמשת כשם כולל לכל היצורים הרוחשים במים, וכוללת בתוכה דגים גדולים וקטנים כאחד [אבן עזרא, תורה תמימה]. מותם של הדגים נועד להוכיח כי המכה לא הייתה רק אחיזת עיניים של החרטומים או שינוי חיצוני במראה המים, אלא שינוי פיזי ומהותי של טבעם לדם ממשי [ספורנו, תולדות יצחק]. מבחינה טבעית, הדגים מתו משום שאינם מסוגלים לחיות בדם, שהוא חם, בניגוד למים הקרים והלחים שהם מקור חיותם [מלבי"ם, שטיינזלץ]. עם זאת, יש מי שמצביע על סיבה מוסרית והשגחתית למותם: הדגים נענשו יחד עם המצרים משום שניזונו מבשרם של תינוקות בני ישראל שהושלכו ליאור [תולדות יצחק].
התמותה ההמונית הובילה להסרחת הנילוס, כפי שנאמר וּבָאַשׁ הַיְאֹר. לריח הרע ולריקבון היה תפקיד מרכזי במכה. מבחינה טכנית, דם הוא משקה, ובשעת דחק קיצונית בני אדם מסוגלים לשתות אותו כדי לרוות את צמאונם. לכן, כדי למנוע מהמצרים לשתות מהיאור אפילו בלית ברירה, מתו הדגים והרקיבו, כך שהדם הפך למסריח ובלתי ראוי לשתייה לחלוטין [הכתב והקבלה, ביאור יש"ר, דעת זקנים]. יש שאף סבורים כי המים נהפכו לדם רק לזמן קצר, ועיקר המכה שמנעה את השתייה הייתה הסירחון הכבד של פגרי הדגים [פענח רזא, בכור שור מובא בפני דוד], אך הגישה המרכזית דוחה זאת ועומדת על כך שהמים נותרו דם ממשי לאורך כל המכה [פני דוד].
בעקבות המצב הקשה, הכתוב מתאר כי וְנִלְאוּ מצרים לשתות. משמעות המילה היא חוסר יכולת, עייפות, תסכול ויגיעה חסרת תוחלת [אבן עזרא, רשב"ם, רש"ר הירש]. הפרשנים נחלקו ממה נבעה עייפותם של המצרים: גישה אחת מסבירה כי המצרים התייגעו בניסיונות נואשים למצוא "רפואה" למי היאור – הם טרחו וניסו לטהר ולבסם את הדם המסריח כדי להכשירו לשתייה, אך נכשלו והתייאשו [רש"י, מזרחי, גור אריה, ביאור יש"ר]. גישה אחרת מפרשת שהעייפות והלאות נבעו מהמאמץ הפיזי הקשה של חפירת בארות חדשות סביב היאור, בניסיון למצוא מקורות מים חלופיים [ספורנו].