התראתו של ה' לפרעה מציבה אולטימטום ברור, הקושר ישירות בין סירובו של המלך לבין עונש לאומי חסר תקדים שישטוף את ארצו. האזהרה נמסרת בסמיכות מיידית למכה עצמה, כדי להדגיש את הקשר החד-משמעי שבין המעשה לתוצאה [אור החיים].
המילים וְאִם מָאֵן אַתָּה אינן מתארות פעולה נקודתית בעבר. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהמילה מָאֵן משמשת כשם תואר. משמעותה היא אדם שהוא "סרבן" מטבעו, הנמצא במצב תמידי של סירוב ועקשנות.
באשר לאיום נֹגֵף, נחלקו המפרשים במשמעות הפעולה. הפירוש הפשוט והנפוץ הוא שמדובר בהכאה ומכה [רש"י, רשב"ם, שטיינזלץ]. לעומת זאת, יש הסבורים כי המונח טומן בחובו משמעות חמורה יותר של השחתה, הרס ואף מיתה, בדומה לשור מועד הנוגח בכוונה להזיק [אבן עזרא, העמק דבר, ביאור יש"ר, מלבי"ם]. זווית מקורית נוספת מציעה פירוש מילולי לחלוטין: ריבוי הצפרדעים יהיה כה עצום, עד שכל אדם שיהלך ברחוב ינגוף ויכה את רגליו בהן [חומת אנך].
זהותן של הצפרדעים עוררה דיון מרתק בקרב הפרשנים. דעה אחת, שהוזכרה אצל חלק מפרשני ימי הביניים, גרסה כי מדובר בחיות מים טורפות וגדולות, בדומה לתנינים, שיצאו מהנהר וטרפו בני אדם [אבן עזרא, תולדות יצחק, מלבי"ם]. אולם, רוב הפרשנים דוחים גישה זו, שכן חיות טרף גדולות לא היו יכולות להצטבר בהמוניהן בתוך המיטות והתנורים מבלי להכחיד את האוכלוסייה כולה. לכן, ההסכמה הרחבה היא שמדובר בדו-חיים המוכרים והרועשים השורצים בביצות ובנהרות [אבן עזרא, הירש, קאסוטו]. יש מי שניסה לגשר בין הדעות והציע שהיו שני מינים: הצפרדעים הקטנות חדרו לבתים ולתנורים, בעוד שהטורפים הגדולים נותרו ביאור [מלבי"ם]. המילה צפרדע עצמה נדרשת כהלחם של המילים "צפר" (בוקר) ו"דע" (יודע), כלומר חיה שמרעישה בלילה אך משתתקת בבהלה כשהיא יודעת שקרני הבוקר עולות [רש"ר הירש].
מכה זו טומנת בחובה אירוניה ומידה כנגד מידה. בעוד שבמכת דם מתו הדגים שהמצרים אהבו לאכול, כעת הנהר מציף אותם בשרצים שנואים [ביאור יש"ר]. מעבר לכך, המצרים סגדו לצפרדע כסמל של פוריות. ה' לקח את סמל הפוריות הזה והפך אותו, דווקא דרך ריבוי מופרז ובלתי נשלט, לקללה איומה. בכך הומחש כי ה' לבדו שולט בטבע ובכוחות ההולדה [קאסוטו]. בנוסף, מכיוון שהמצרים שיעבדו את ישראל ושלחו אותם לצוד עבורם שקצים ורמשים למאכל, הם נענשו בהצפת ארצם באותם יצורים ממש [אדרת אליהו]. המלך שרדה באכזריות בתושבי היבשה, מוצא את ארצו נכבשת על ידי תושבי המים [ביאור יש"ר].
אף על פי שריבוי צפרדעים הוא תופעת טבע שגרתית במצרים לאחר ירידת מפלס הנילוס, הנס התבטא בממדים העצומים, בהופעתן המיידית למשמע קולו של משה, בנטישתן את המים לטובת היבשה, ובהיעלמותן המוחלטת בזמן שנקבע מראש [שד"ל, קאסוטו].
התפשטות המכה על פני אֶת כָּל גְּבוּלְךָ לא הייתה מקרית. הצפרדעים יצאו מכל מקום שבו היו מים והתפשטו בכל רחבי המדינה [העמק דבר], אך הן נעצרו בדיוק בקו הגבול, ולא חדרו לארץ גושן שבה ישבו בני ישראל [שד"ל]. יתרה מכך, המכה שימשה ככלי שרטוט גיאוגרפי. באותה תקופה ניטש סכסוך גבולות בין מצרים לממלכת כוש השכנה. כאשר פשטו הצפרדעים, הן כיסו אך ורק את השטח שהיה שייך למצרים כדין. המקומות שבהם לא היו צפרדעים הוכרו כשטח כושי, וכך שמה המכה קץ לסכסוך והביאה שלום בין האומות [רבנו בחיי, תולדות יצחק, צאינה וראינה].