לאחר שנות רפורמה רוחנית וחיזוק מעמד המקדש, מתרחש מפנה טראגי. מלך מצרים עולה צפונה למסע מלחמה, ומלך יהודה מחליט לצאת לקראתו ולחסום את דרכו, החלטה שתוביל לתוצאות הרות גורל.
המילים אַחֲרֵי כָל זֹאת נושאות נימה של קינה. למרות צדקתו של יאשיהו, לא נעשה לו נס כפי שנעשה למלך חזקיהו לאחר מעשים דומים [רש"י]. הפעולות שבהן הֵכִין יאשיהו את הבית, כללו את חיזוק המקדש, העמדתו על בסיסו וסידור משמרות הכהונה [מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ].
מלך מצרים העולה צפונה מוכר בספר מלכים כפרעה נְכוֹ [רלב"ג, רד"ק, מצודת דוד]. הפרשנים מציינים כי שם זה הוא למעשה כינוי המעיד על פגם גופני, שכן הוא היה נכה רגלים וצולע, והמילה גזורה מעניין של הכאה ושבירה [רד"ק, מצודת ציון].
מטרתו של מלך מצרים לא הייתה להילחם בממלכת יהודה, אלא לְהִלָּחֵם בְּכַרְכְּמִישׁ עַל פְּרָת, סמוך לנהר פרת, שם ביקש להתעמת עם מלך אשור והאימפריות הצפוניות [רש"י, מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ]. מאחר שמצרים שוכנת בדרום ונהר פרת ממוקם בצפון, הצבא המצרי היה חייב לעבור בדרכו אל היעד דרך שטחי ארץ ישראל [רש"י, ביאור שטיינזלץ].
אף על פי שפניו של פרעה לא היו למלחמה ביהודה, וַיֵּצֵא לִקְרָאתוֹ יאשיהו כדי לעצור את התקדמותו [ביאור שטיינזלץ]. החלטה זו נבעה מביטחונו של יאשיהו בהבטחה בתורה "וחרב לא תעבור בארצכם", אותה דרש כאיסור מוחלט על מעבר של כל צבא זר בארץ, אפילו צבא העובר בדרכי שלום ואינו מכוון למלחמה נגדם. אולם, יאשיהו פעל מתוך חוסר ידיעה לגבי מצבו הרוחני האמיתי של העם. הוא לא היה מודע לחטאיהם הנסתרים של אנשי דורו, שהמשיכו לעבוד עבודה זרה בסתר מאחורי דלתות ביתם, ולכן ההגנה האלוהית לא עמדה לו בקרב זה [רש"י].